SCImago Journal & Country Rank
This journal is a member of, and subscribes to the principles of, the Committee on Publication Ethics (COPE)
2012, Volume 28, Number 3, Page(s) 238-244
[ Abstract ] [ PDF ] [ Similar Articles ] [ E-Mail to Author ] [ E-Mail to Editor ]
DOI: 10.5146/tjpath.2012.01130
Immunohistochemical Characteristics of Triple Negative/Basal-like Breast Cancer
Emel Ebru PALA, Ümit BAYOL, Süheyla CUMURCU, Elif KESKİN
İzmir Tepecik Eğitim Araştırma Hastanesi, Patoloji Bölümü, İzmİr, TÜRKİYE

Department of Pathology, İzmir Tepecik Education and Research Hospital, İZMİR, TURKEY

Keywords: Breast, Carcinoma, Immunohistochemistry
Abstract
Objective: Triple-negative-breast-cancer that accounts for 10-20% of all breast carcinomas is defined by the lack of estrogen receptor, progesterone receptor, HER2 expression, and agressive clinical behavior. Triple-negative-breast-cancer is categorized into basal like and other types. The basal-like subtype is characterized by the expression of myoepithelial/basal markers.

Material and Method: We studied 41 immunohistochemically triplenegative- breast-cancer patients to determine EGFR, Cytokeratine 5/6, p53, Ki67, GCDFP-15 expression profiles, HER2 and Chromosome 17 centromere gene status by fluorescence-in-situ-hybridization method.

Results: Histological type was invasive ductal carcinoma in 90.2% of the tumors. p53, Ki67, GCDFP-15 mean positivity rates were 55.6%, 51.7%, and 3.2%, respectively. GCDFP-15 positivity was noted in 8 cases of which 6 were Cytokeratine 5/6 negative. The cut-off value for Cytokeratine 5/6 positivity was 5%. EGFR immunoreactivity was grouped into 0, 1+ as negative; 2+, 3+ as positive categories. Cytokeratine 5/6 was positive in 56,1%, EGFR was positive in 51.2% of the patients. The relation between Cytokeratine 5/6 and EGFR expression was statistically significant (p<0.01). None of the cases showed HER2 amplification by fluorescence-in-situ-hybridization method.

Conclusion: GCDFP-15 alone is not a useful marker to detect the metastasis of basaloid type breast cancers. Cytokeratine 5/6 and EGFR expressions showed correlation so these markers are reliable to diagnose basaloid type tumors with a 5% cut-off value.

Introduction
Meme kanseri sınıflamasında, biyolojik özellikleri ve klinik davranışı farklı çok sayıda antite yer alır. Tümörlerde spesifik morfolojik ve immünohistokimyasal (İHK) özellikler bulunur. Meme kanserli olguların yönetiminde, histopatolojik parametrelerden hormon reseptör durumu (östrojen reseptörü [ER]/progesteron reseptörü [PR]) ve HER2 overekspresyonu/ amplifikasyonu önemli bir yer tutar. Hormon reseptörleri ve/veya HER2 pozitif olgularda kemoterapiye (KT) ek olarak uygulanabilecek etkin tedavi yöntemleri varken, bu belirteçlerin negatif olduğu triple (-) olgularda sistemik tedavide tek seçenek KT'dir.

Triple (–) meme kanseri (TNMK), tüm meme kanserlerinin %10-20'sini oluşturan, agresif klinik davranışa sahip, heterojen bir tümör grubudur1,2. TNMK'nin %55-80'i bazaloid fenotiptedir1,3. Bazal benzeri meme kanseri, triple (-) fenotip ile ortak özellikler taşır. Bazaloid subtip myoepitelyal/bazal marker pozitifliği ile p53, BRCA-1 mutasyonu gibi çok sayıda kromozomal değişiklik içerir4-6. Bazal/myoepitelyal hücre belirleyicisi olarak Sitokeratin 5/6 (CK), CK14, CK 17, epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR), p63, CD10, laminin, KIT, nestin, caveolin1 ve NGFR kullanılabilir. Gen ekspresyon profilini ortaya koyan çalışmalarda bazal benzeri tümörlerin %5-45'inin ER7, %14'ünün HER28 eksprese ettiği saptanmıştır. Başka bir çalışmada da gen ekspresyon profili bazal benzeri olan tümörlerin %23'ünün triple (-) fentotipte olmadığı gösterilmiştir9. Morfolojik olarak yüksek histolojik derece, santral nekrotik zonlar, itici tümör sınırı, belirgin lenfositik infiltrat izlenir10-12. Metaplastik ve medüller karsinomların büyük oranda bazaloid fenotipte olduğu bilinmektedir13,14. Bazaloid tip triple (-) tümörler, bazaloid olmayan triple (-) tümörlere göre daha kötü prognozludur. Lenf nodu ve kemik metastazları nadir olup, daha çok hematojen yayım ile akciğer ve beyinde metastaz yapma eğilimindedir15,16.

Triple (-) tümörlerde c-Kit ekspresyonu saptanmış olup17, c-Kit inhibisyonu için imatinib mesilat kullanımı gündeme gelmiştir. Ancak gastrointestinal stromal tümörlerde imatinibe yanıtın güçlü belirleyicisi olan KIT gen mutasyonu meme tümörlerinde nadir saptanmıştır18. Bu nedenle KIT/PDGFR alfa yolağının inhibe edilmesinin triple (–) tümörlerin yönetimindeki etkisi hala tartışmalıdır.

Bu çalışmada triple (–) meme kanserli olgularımızda literatürde önerilen İHK panelini uyguladık. Tümünde meme kanseri metastazlarını belirlemede sıklıkla kullanılan GCDFP-15 ekspreyon profilini araştırdık. Ayrıca bazaloid fenotipi öngörmede kullandığımız CK 5/6 ve EGFR için ekspresyon yüzdelerini dokümante ederek pozitivite için bir eşik değer bulmayı amaçladık.

  • Top
  • Abstract
  • Introduction
  • Methods
  • Results
  • Disscussion
  • References
  • Methods
    2007-2011 yılları arasında İzmir Tepecik Eğitim Araştırma Hastanesi'nde tanı almış 41 triple (-) meme kanserli olguda histopatolojik özellikler ile İHK'de EGFR (klon E30, 1/25 dilüsyon, Dako), CK 5/6 (klon D5/16 B4, Dako), Ki-67 (klon MIB1, Dako), p53 (klon DO-7, Dako), GCDFP-15 (klon 23A3, Dako) ekspresyonu ve floresan in situ hibridizasyon (FİSH) yöntemi ile HER2 PharmDx FİSH probu (Dako) ile HER2, Kromozom 17 (Kr 17) sentromerik gen bölgesi değişiklikleri araştırıldı. İHK'de boyamalar Autostainer Link 48 (Dako, Danimarka) ile üretici firmanın talimatları doğrultusunda yapıldı. Tümör derecesini belirlemede ‘Modifiye Bloom Richardson' sistemi kullanıldı.

    İHK Değerlendirme Kriterleri: ER ve PR için ‘American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) 2010 rehberini esas alarak olgularımızda boyanma şiddetinden bağımsız %1'in altındaki boyanmaları negatif kabul ettik19. EGFR için, hiç membranöz boyanma göstermeyen tümörler negatif, komplet ya da inkomplet membranöz boyanma gösterenler boyanma şiddetine göre 1+, 2+, 3+ olarak yorumlandı. EGFR negatif ve 1+ olanlar, negatif; 2+ ve 3+ olanlar pozitif olarak değerlendirildi. HER2 değerlendirilirken membranöz boyanma yoksa ya da %10'un altında ise negatif olarak değerlendirildi. CK5/6 ve GCDFP-15 için sitoplazmik boyanmalar, p53 ve Ki-67 için nükleer boyanmalar dikkate alındı. Her biri için boyanma yüzdeleri belirlendi. Bazaloid fenotip diyebilmek için mutlaka bazal hücre belirleyicisi olan CK5/6 pozitivitesi (≥%5) arandı.

    FİSH Yöntemi: Lizinli lamlara alınmış 5 μm kalınlıktaki kesitler ksilol ve alkol serilerinde deparafinize edildikten sonra su banyosunda 99˚C'de 10 dakika pretreatment solüsyonunda bekletildi. Yıkamalardan sonra 37˚C'de 4 dakika Pepsin ile muamele edildi. Yıkama ve dehidratasyon işleminden sonra 10 μl prob miks damlatılarak 44˚C'de 20 saat hibridizasyon işlemi gerçekleştirildi. Su banyosunda 65˚C'de 10 dakika posthibridizasyon yıkamalar yapılıp, DAPİ damlatılarak floresan mikroskop altında x100'lük objektif ile değerlendirildi. HER2/KR17 oranı <2 ise amplifikasyon (-) olarak değerlendirildi.

    İstatistiksel Analiz: Pearson ki-kare, Mann-Whitney U, Student T-test ve ROC eğrisi kullanıldı. p<0,05 ise istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Tüm istatistiksel analizler SPSS programının 15.0 versiyonu kullanılarak yapıldı.

  • Top
  • Abstract
  • Introduction
  • Methods
  • Results
  • Disscussion
  • References
  • Results
    Olgulara ait materyallerin 28'i eksizyonel biyopsiydi. Histopatolojik tanı olguların %90,2'sinde invaziv duktal karsinom (İDK) olup, %68,3'ünde histolojik derece 3 idi (Şekil 1). Morfolojik olarak solid büyüme paterni, komedo nekroz alanları, stromal lenfositik yanıtın ön planda olduğu dikkati çekmiştir. Olgulara ilişkin histopatolojik verilere Tablo I'de değinilmiştir.


    Click Here to Zoom
    Şekil 1: Lenfositik stromal yanıt içeren yüksek nükleer dereceli tümör adaları (H&E, x200).


    Click Here to Zoom
    Tablo I: Olguların klinikopatolojik özellikleri

    CK 5/6 olguların 18'inde (%43,9) negatif, 23'ünde (%56,1) pozitif, EGFR ise olguların 20'sinde (%48,8) negatif, 21'inde (%51,2) pozitif saptandı. CK5/6 (+) 23 olgunun 5'i EGFR (-) iken (Şekil 2A,B), CK5/6 (-) 18 olgunun 3'ü EGFR (+) idi (Şekil 3A,B) (Tablo II). Bazaloid fenotipi belirlemede EGFR ile CK5/6 ekspresyonu arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0.01). CK5/6 ve EGFR (+) 18 olgu, CK5/6 (+) ve EGFR (-) 5 olgu olmak üzere toplam 23 olgu bazaloid fenotip olarak kabul edildi.


    Click Here to Zoom
    Şekil 2: Triple (-) meme tümöründe, (A) Sitokeratin 5/6 ile güçlü sitoplazmik boyanma (x100), (B) EGFR ile zayıf membranöz (1+) boyanma (x200).


    Click Here to Zoom
    Şekil 3: Tümör hücrelerinde, (A) EGFR ile 2 (+) şiddetinde membranöz boyanma, (B) Sitokeratin 5/6 ile negatif immunreaktivite (x100).


    Click Here to Zoom
    Tablo II: Sitokeratin 5/6 ile EGFR ekspresyonu arasındaki ilişki

    ROC curve analizi ile CK5/6 için eşik değer %5 kabul edildiğinde EGFR pozitivitesini (2+ ve 3+) belirlemede sensitivitesi %85 olarak bulundu. Benzer şekilde EGFR için ekspresyon şiddeti yanı sıra, yüzdesi de değerlendirildi. EGFR için eşik değer %5 olarak ele alındığında CK5/6 pozitivitesini belirlemede sensitivitesi %91'di (Şekil 4).


    Click Here to Zoom
    Şekil 4: Sitokeratin 5/6 pozitivitesini belirlemede EGFR ekspresyon yüzdesinin spesifitesi ve sensitivitesi.

    Olguların tümünde %5 ile %100 arasında değişen oranlarda p53 pozitivitesi izlendi. EGFR ve CK5/6 (-) ve (+) grup arasında p53 ve Ki-67 ekspresyonu açısından istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi.

    Olgularımızdan GCDFP-15 pozitifliği gösteren 8 olgunun 6'sı CK5/6 (-) (Şekil 5A-C), 5'i EGFR (-) idi (Tablo III). GCDFP-15 pozitivitesi ile CK5/6 negatifliği arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı (p=0,04) iken, EGFR ilişkisi anlamsız bulundu. GCDFP-15 ortalama ekspresyon değeri %3,2 idi. Tüm İHK'sal belirteçlerin ortalama ekspresyon değerlerine ilişkin veriler Tablo IV'de yer almaktadır. Olguların hiçbirinde FİSH yöntemi ile HER2 amplifikasyonu ve Kromozom 17 sentromer bölge amplifikasyonu izlenmedi.


    Click Here to Zoom
    Şekil 5: (A) İtici tarzda büyüme gösteren yüksek dereceli tümör hücre grupları (H&E, x100), (B) Sitokeratin 5/6 ile negatif, (C) GCDFP-15 ile güçlü sitoplazmik boyanma (x100).


    Click Here to Zoom
    Tablo III: GCDFP-15 ile Sitokeratin 5/6 ve EGFR ekspresyonu ilişkisi


    Click Here to Zoom
    Tablo IV: Sitokeratin 5/6, EGFR, Ki67, p53, GCDFP-15 ortalama (min-max) ekspresyon düzeyleri

  • Top
  • Abstract
  • Introduction
  • Methods
  • Results
  • Disscussion
  • References
  • Discussion
    Meme tümörleri, tedaviyi belirlemek için onkologlar tarafından üç ana grupta toplanır: (i) hormon reseptör pozitif tümörlerde hormonoterapi+KT, (ii) HER2 pozitif tümörlerde Trastuzumab+KT, bazı durumlarda Lapatinib+KT, (iii) Hormon reseptörleri ve HER2 negatif tümörlerde KT. Genom mikroarray analizlerin sonucunda ise meme kanserlerinin moleküler olarak ER (+) iki alt grup olan luminal A ve luminal B, ER (-) üç alt grup olan bazal benzeri, HER2 ve normal benzeri olmak üzere toplam beş ana grupta sınıflandırılabileceği görülmüştür6,20.

    TNMK, genç yaşlarda (50 yaş altı), Afrika kökenli Amerika'lı kadınlarda daha sıktır2. Triple (–) tümörler genelde yüksek dereceli invaziv duktal karsinom (NOS), metaplastik ve medüller karsinomlardır12,13,21. TNMK'li olgularda nüks riskinde pik, tedaviden sonra 1-3. yıllar arasında görülür ve ölümler en çok ilk 5 yıl içerisindedir3,22. Triple (–) grupta, triple (–) olmayan gruba göre ilk metastazın gelişimini takiben sağkalım süresi daha kısadır. Bu iki grup arasında tümör boyutu, lenf nodu metastazı açısından anlamlı fark izlenmemiştir22.

    Triple (–) tümör fenotipi birbiriyle örtüşen çok sayıda subtip içerir. Bazal keratin ekspresyonu, BRCA1 disfonksiyonu, androjen reseptör overekspresyonu, EGFR overekspresyonu bugüne kadar tanımlanmış yolaklardır23,24. Bazal benzeri tip, hormon reseptör ve HER2 ekspresyonu göstermeyen, farklı metastatik paterne sahip, konvansiyonel adjuvan-neoadjuvan KT tedavilerine yanıt vermesine rağmen kötü prognozlu bir alt gruptur. Bazal belirleyici eksprese eden triple negatif tümörler, etmeyenlere göre daha kısa hastalıksız sağkalım süresine sahiptir15. Bazal benzeri tümörler yüksek molekül ağırlıklı bazal sitokeratinleri (CK5/6, CK14, CK17), p-kadherin, fascin, caveolin 1-2 ekspresyonu gösteren bazal/myoepitelyal hücre kökenli tümörlerdir. Nielsen ve ark'ları bazal benzeri tümörlerin belirlenmesinde ER ve HER2 (-), CK5/6 ve EGFR (+) panelin özgüllüğünün %100, duyarlılığının %76 olduğu bildirmiştir17. Olguların %85'inde p53 gen mutasyonu25, >%60'ında EGFR overekspresyonu26 mevcuttur. Ancak EGFR aktive edici mutasyonlar çok nadirdir27. EGFR gen amplifikasyonu ve kromozom 7 polizomisi anti-EGFR hedef tedavisine yanıt konusunda belirleyicidir. Anti-EGFR monoklonal antikoru ve EGFR tirozin kinaz inhibitörlerinin etkinliğini saptamaya yönelik klinik çalışmalar sürmektedir. Biz de bazaloid fenotipi belirlemek için CK5/6 ve EGFR kombinasyonunu kullandık ve bu iki marker ekspresyonu arasındaki ilişkinin istatistiksel olarak anlamlı olduğunu gördük.

    BRCA1 germline mutasyon taşıyıcılarında görülen tümörlerin çoğu 50 yaş öncesi tanı alan, morfolojik ve immünohistokimyasal olarak triple (–) ve bazal benzeri fenotip gösteren tümörlerdir. Sporadik bazal benzeri tümörler ile BRCA1 mutasyonu zemininde gelişenler benzer moleküler genetik profil içerirler. Tek fark sporadik olanlarda BRCA1 somatik mutasyonunun görülmemesidir. BRCA mutasyonu taşıyan TNMK'nde Poli (ADP Riboz) Polimeraz (PARPs) aktivitesi artmış olup, PARPs inhibisyonunun tümör hücrelerinde ‘sentetik ölüm' yaratarak etkili olabileceği düşünülmektedir28. Bu konuda klinik çalışmalar sürmektedir.

    TNMK ile ilgili klinik çalışmalarda ER ve PR pozitivitesi %1'in altında olan olgular negatif olarak değerlendirilir. Ancak %1-10 arası gri zon kabul edilmektedir. Bazı merkezlerde klinik rutin uygulamada %10'un üstündeki pozitifliklerde endokrin tedavi önerilmektedir. Ancak bazaloid fenotipi belirlemede CK 5/6 ekspresyonunu için literatürde bir eşik değer bulamadık. Tüm olgularda ekspresyon yüzdelerini dokümante ederek EGFR pozitivitesi ile korele bir eşik değer bulmayı amaçladık. Çünkü bazı olgularda CK5/6 ile pozitivite çok odaksal iken, bazılarında daha yaygın boyanma izledik. ROC eğrisi analizi sonucunda, CK5/6 için eşik değer %5 kabul edildiğinde EGFR ile CK5/6 pozitivitesinin iyi korele olduğunu saptadık. Olgularımız da CK5/6 ile %5 -80 arasında değişen oranlarda pozitiflik izlenmiştir. CK5/6 ve EGFR (+) 18 olgu, CK5/6 (+) ve EGFR (-) 5 olgu olmak üzere toplam 23 olgu bazaloid fenotip olarak değerlendirilmiştir. CK5/6 (-), EGFR (+) üç olgu, triple (-) tümörlerde de EGFR pozitifliği olabileceği için bazaloid fenotip olarak kabul edilmemiştir. Rutin uygulamamızda bazal benzeri fenotipi belirlerken İHK'de en az bir bazal CK pozitifliği ararken, EGFR pozitifliğini buna destek bir bulgu olarak kullanmaktayız. Sonuç olarak bazal benzeri tümörlerde tanıya giderken tümör derecesi (derece 3), histolojik tipi (duktal karsinom, medüller karsinom, metaplastik karsinom), tümör yapısı (itici ve solid büyüme paterni), yüksek proliferasyon indeksi, immunohistokimyasal profili (CK5/6, CK 14, CK 17, EGFR) birlikte değerlendiriyoruz.

    Öncesinde meme kanseri öyküsü bilinmeyen metastatik olgularda GCDFP-15 yıllar boyunca en özgün belirleyici olarak kullanılmıştır. Literatürde meme kanserinde GCDFP-15 pozitivitesine ilişkin %23.129 ve %73.330 gibi çok farklı değerler yer almakla birlikte genelde %4031 civarındadır. Meme tümörü olan ve olmayan toplam 690 olgu üzerinde yapılan İHK çalışmasında, GCDFP-15'in meme kanseri tanısı koymada özgüllüğü %95, duyarlılığı %74 olarak saptanmıştır32. Başka bir çalışmada ise, GCDFP- 15'in çoğu zaman yamalı bir boyanma paterni gösterdiği bu nedenle kor biyopsilerde duyarlılığının çok düşük olduğu, GCDFP-15 ve mammoglobin kombinasyonunun metastatik meme karsinomunu tanımada daha güvenilir olduğu bildirilmiştir33. Ancak literatürde GCDFP-15'in triple (-) tümörlerde ekspresyonuna ilişkin bilgiye rastlamadık. Çalışmamızda, GCDFP-15 ile triple (–) olgularda yaklaşık %20 oranında, bazaloid fenotipteki olgularda ise %10 oranında pozitiflik saptanmıştır. Bu nedenle özellikle bazaloid tümörlerin metastazını saptamada GCDFP-15'in tek başına faydalı olmadığı düşünülmüştür. Ancak daha geniş serilerde doğrulanması uygun olacaktır.

  • Top
  • Abstract
  • Introduction
  • Methods
  • Results
  • Discussion
  • References
  • References

    1) Rakha EA, El-Sayed ME, Green AR, Lee AH, Robertson JF, Ellis IO: Prognostic markers in triple-negative breast cancer. Cancer 2007, 109:25–32. [ PubMed ] [ DOI: 10.1002/cncr.22381. ]

    2) Bauer KR, Brown M, Cress RD, Parise CA, Caggiano V: Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer 2007, 109:1721–1728. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1002/cncr.22618 ].

    3) Tischkowitz M, Brunet JS, Bégin LR, Huntsman DG, Cheang MC, Akslen LA, Nielsen TO, Foulkes WD: Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer. BMC Cancer 2007, 7:134. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1186/1471-2407-7-134. ]

    4) Gusterson BA, Ross DT, Heath VJ, Stein T: Basal cytokeratins and their relationship to the cellular origin and functional classification of breast cancer. Breast Cancer Res 2005, 7:143–148. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1186/bcr1041. ]

    5) Jones C, Mackay A, Grigoriadis A, Cossu A, Reis-Filho JS, Fulford L, Dexter T, Davies S, Bulmer K, Ford E, Parry S, Budroni M, Palmieri G, Neville AM, O'Hare MJ, Lakhani SR: Expression profiling of purified normal human luminal and myoepithelial breast cells: identification of novel prognostic markers for breast cancer. Cancer Res 2004, 64:3037–3045. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-03-2028. ]

    6) Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, Hastie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Thorsen T, Quist H, Matese JC, Brown PO, Botstein D, Lønning PE, Børresen-Dale AL: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U SA 2001, 98:10869–10874. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1073/pnas.191367098. ]

    7) Rakha EA, Tan DS, Foulkes WD, Ellis IO, Tutt A, Nielsen TO, Reis-Filho JS: Are triple negative tumours and basal-like breast cancer synonymous? Breast Cancer Res 2007, 9:404. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1186/bcr1827. ]

    8) Calza S, Hall P, Auer G, Bjöhle J, Klaar S, Kronenwett U, Liu ET, Miller L, Ploner A, Smeds J, Bergh J, Pawitan Y: Intrinsic molecular signature of breast cancer in a population-based cohort of 412 patients. Breast Cancer Res 2006; 8: R34. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1186/bcr1517. ]

    9) Bertucci F, Finetti P, Cervera N, Esterni B, Hermitte F, Viens P, Birnbaum D: How basal are triple-negative breast cancers? Int J Cancer 2008, 123: 236–40. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1002/ijc.23518. ]

    10) Lakhani SR, Reis-Filho JS, Fulford L, Penault-Llorca F, van der Vijver M, Parry S, Bishop T, Benitez J, Rivas C, Bignon YJ, Chang-Claude J, Hamann U, Cornelisse CJ, Devilee P, Beckmann MW, Nestle-Krämling C, Daly PA, Haites N, Varley J, Lalloo F, Evans G, Maugard C, Meijers-Heijboer H, Klijn JG, Olah E, Gusterson BA, Pilotti S, Radice P, Scherneck S, Sobol H, Jacquemier J, Wagner T, Peto J, Stratton MR, McGuffog L, Easton DF: Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype. Clin. Cancer Res 2005, 11:5175–5180. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2424. ]

    11) Livasy CA, Karaca G, Nanda R, Tretiakova MS, Olopade OI, Moore DT, Perou CM: Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod. Pathol 2006, 19:264–271. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1038/modpathol.3800528. ]

    12) Tsuda H, Takarabe T, Hasegawa T, Murata T, Hirohashi S: Myoepithelial differentiation in high-grade invasive ductal carcinomas with large central acellular zones. Hum. Pathol 1999, 30:1134–1139. [ PubMed ]

    13) Jacquemier J, Padovani L, Rabayrol L, Lakhani SR, Penault-Llorca F, Denoux Y, Fiche M, Figueiro P, Maisongrosse V, Ledoussal V, Martinez Penuela J, Udvarhely N, El Makdissi G, Ginestier C, Geneix J, Charafe-Jauffret E, Xerri L, Eisinger F, Birnbaum D, Sobol H L: Typical medullary breast carcinomas have a basal ⁄ myoepithelial phenotype. J. Pathol 2005, 207:260–268. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1002/path.1845. ]

    14) Vincent-Salomon A, Gruel N, Lucchesi C, MacGrogan G, Dendale R, Sigal-Zafrani B, Longy M, Raynal V, Pierron G, de Mascarel I, Taris C, Stoppa-Lyonnet D, Pierga JY, Salmon R, Sastre-Garau X, Fourquet A, Delattre O, de Cremoux P, Aurias A C: Identification of typical medullary breast carcinoma as a genomic sub-group of basal-like carcinomas, a heterogeneous new molecular entity. Breast Cancer Res 2007, 9:R24. [ PubMed ] [ DOI: 10.1186/bcr1666. ]

    15) Fulford LG, Reis-Filho JS, Ryder K, Jones C, Gillett CE, Hanby A, Easton D, Lakhani SR: Basal-like grade III invasive ductal carcinoma of the breast: patterns of metastasis and long-term survival. Breast Cancer Res 2007, 9:R4. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1186/bcr1636. ]

    16) Hicks DG, Short SM, Prescott NL, Tarr SM, Coleman KA, Yoder BJ, Crowe JP, Choueiri TK, Dawson AE, Budd GT, Tubbs RR, Casey G, Weil RJ: Breast cancers with brain metastases are more likely to be estrogen receptor negative, express the basal cytokeratin CK5 ⁄ 6, and overexpress HER2 or EGFR. Am J Surg Pathol 2006, 30:1097–1104. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1097/01.pas.0000213306.05811.b9. ]

    17) Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, Hernandez-Boussard T, Livasy C, Cowan D, Dressler L, Akslen LA, Ragaz J, Gown AM, Gilks CB, van de Rijn M, Perou CM: Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin. Cancer Res 2004, 10:5367–5374. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0220. ]

    18) Simon R, Panussis S, Maurer R, Spichtin H, Glatz K, Tapia C, Mirlacher M, Rufle A, Torhorst J, Sauter G: KIT (CD117)-positive breast cancers are infrequent and lack KIT gene mutations. Clin. Cancer Res 2004, 10:178–183. [ PubMed ]

    19) Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, Allred DC, Hagerty KL, Badve S, Fitzgibbons PL, Francis G, Goldstein NS, Hayes M, Hicks DG, Lester S, Love R, Mangu PB, McShane L, Miller K, Osborne CK, Paik S, Perlmutter J, Rhodes A, Sasano H, Schwartz JN, Sweep FC, Taube S, Torlakovic EE, Valenstein P, Viale G, Visscher D, Wheeler T, Williams RB, Wittliff JL, Wolff AC: American Society of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol 2010, 28:2784-2795. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1200/JCO.2009.25.6529. ]

    20) Niemeier LA, Dabbs DJ, Beriwal S, Striebel JM, Bhargava R: Androgen receptor in breast cancer: expression in estrogen receptor-positive tumors and in estrogen receptor-negative tumors with apocrine differentiation. Mod Pathol 2010, 23:205–212. [ PubMed ] [ DOI: 10.1038/modpathol.2009.159. ]

    21) Reis-Filho JS, Milanezi F, Steele D, Savage K, Simpson PT, Nesland JM, Pereira EM, Lakhani SR, Schmitt FC: Metaplastic breast carcinomas are basal-like tumours. Histopathology 2006, 49:10–21. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1111/j.1365-2559.2006.02467.x. ]

    22) Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, Kahn HK, Sawka CA, Lickley LA, Rawlinson E, Sun P, Narod SA: Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin. Cancer Res 2007, 13:4429–4434. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-3045. ]

    23) Turner NC, Reis-Filho JS, Russell AM, Springall RJ, Ryder K, Steele D, Savage K, Gillett CE, Schmitt FC, Ashworth A, Tutt AN: BRCA1 dysfunction in sporadic basal-like breast cancer. Oncogene 2007, 26:2126–2132. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1038/sj.onc.1210014. ]

    24) Haffty BG, Yang Q, Reiss M, Kearney T, Higgins SA, Weidhaas J, Harris L, Hait W, Toppmeyer D: Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2006, 24:5652–5657. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1200/JCO.2006.06.5664. ]

    25) Schneider BP, Winer EP, Foulkes WD, Garber J, Perou CM, Richardson A, Sledge GW, Carey LA: Triple-negative breast cancer: risk factors to potential targets. Clin Cancer Res 2008, 14:8010–8018. [ PubMed ]

    26) Viale G, Rotmensz N, Maisonneuve P, Bottiglieri L, Montagna E, Luini A, Veronesi P, Intra M, Torrisi R, Cardillo A, Campagnoli E, Goldhirsch A, Colleoni M: Invasive ductal carcinoma of the breast with the ‘‘triple-negative’’ phenotype: prognostic implications of EGFR immunoreactivity. Breast Cancer Res Treat 2009, 116:317–328. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1007/s10549-008-0206-z. ]

    27) Teng YH, Tan WJ, Thike AA, Cheok PY, Tse GM, Wong NS, Yip GW, Bay BH, Tan PH: Mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene in triple negative breast cancer: possible implications for targeted therapy. Breast Cancer Res 2011, 13):R35. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1186/bcr2857. ]

    28) Comen EA, Robson M: Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors in triple-negative breast cancer. Cancer J 2010, 16:48-52. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1097/PPO.0b013e3181cf01eb. ]

    29) Bhargava R, Beriwal S, Dabbs DJ: Mammaglobin vs GCDFP-15: an immunohistologic validation survey for sensitivity and specificity. Am J Clin Pathol 2007, 127:103-113. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1309/TDP92PQLDE2HLEET. ]

    30) Fritzsche FR, Thomas A, Winzer KJ, Beyer B, Dankof A, Bellach J, Dahl E, Dietel M, Kristiansen G: Co-expression and prognostic value of gross cystic disease fluid protein 15 and mammaglobin in primary breast cancer. Histol Histopathol 2007, 22):1221-1230. [ PubMed ].

    31) Satoh F, Umemura S, Osamura RY: Immunohistochemical analysis of GCDFP-15 and GCDFP-24 in mammary and non-mammary tissue. Breast Cancer 2000, 7:49-55. [ PubMed ].

    32) Wick MR, Lillemoe TJ, Copland GT, Swanson PE, Manivel JC, Kiang DT: Gross cystic disease fluid protein-15 as a marker for breast cancer: immunohistochemical analysis of 690 human neoplasms and comparison with alpha-lactalbumin. Hum Pathol 1989, 20:281-287. [ PubMed ]

    33) Bhargava R, Dabbs DJ: Use of immunohistochemistry in diagnosis of breast epithelial lesions. Adv Anat Pathol 2007, 14:93-107. [ PubMed ]. [ DOI: 10.1097/PAP.0b013e31803244d5 ]

  • Top
  • Abstract
  • Introduction
  • Methods
  • Results
  • Discussion
  • References
  • [ Top ] [ Abstract ] [ PDF ] [ Similar Articles ] [ E-Mail to Author ] [ E-Mail to Editor ]