|
2010, Volume 26, Number 1, Page(s) 007-013
|
|
DOI: 10.5146/tjpath.2010.00989 |
PAK-1 Expression in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Tissue Microarray Study |
İpek ÇOBAN1, Olca BAŞTÜRK2, Edi LEVİ3, Murat ALPER4, N. Volkan ADSAY1 |
1Emory Üniversitesi, Patoloji Bölümü, ATLANTA 2New York Üniversitesi, Patoloji Bölümü, NEW YORK 3Wayne State Üniversitesi, Patoloji Bölümü, DETROIT, ABD 4S.B. Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Patoloji Bölümü, ANKARA, TÜRKİYE1Department of Pathology, Emory University, ATLANTA 2New York University, NEW YORK 3Wayne State University, DETROIT, USA 4M.H. Dışkapı Yıldırım Beyazıt Education and Resarch Hospital, ANKARA, TURKEY |
Keywords: PAK-1, Pancreas, Ductal adenocarcinoma |
|
Objective: PAK-1, a member of p21-activated serine/threonine protein
kinases family, plays an important role in regulating cell motility
and invasiveness. To our knowledge, it has not been investigated in
pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) yet.
Material and Method: Expression level of PAK-1 was tested in a set
of tissue microarray containing 98 cases of PDA. Based on the degree
of expression level (calculated by an established scoring system
incorporating the extent and the intensity of labeling), cases were
assigned to one of 4 categories: 0-none, 1-minimal, 2-moderate, and
3-significant. Expression levels were correlated with clinicopathologic
features, prognostic parameters, survival, the archival data on K-ras
mutation (PCR) and DPC4, p53, p21, p27 and Her2/neu.
Results: PAK-1 had a weak expression in ducts and acini while the
islets were not stained. In PDAs, 35, 42, and 21 cases had significant,
moderate and minimal expression, respectively. The expression had
a strong inverse correlation with tumor grade (p=0.04). Cases with
significant PAK-1 expression had a much better overall survival
(median 24 months) compared to those with moderate and minimal
expression (median 7 months) (Chi-square=41.07, p=0.001). Cox
Proportional-Hazards Regression Analysis showed that PAK-
1 expression was independently correlated with better survival
(p=0.0001). PAK-1 expression also had a strong correlation with
DPC4 expression (p=0.035). No significant association with K-ras,
p53, p21, p27 or Her2/neu was found.
Conclusion: In contrast to breast and colorectal cancers, PAK-1
expression seems to be a good prognostic factor in PDA. Correlation
of PAK-1 and DPC4 expression, suggests that PAK-1 expression may
be associated with TGF-β signaling and has a different role in PDA
compared to breast and colorectal cancers. Further studies are needed
to explore the role of PAK-1 in PDA. |
|
|
Pankreasın duktal adenokarsinomu (PDA) tüm dünyada
kansere bağlı ölümler sıralamasında sekizinci sırada yer
alır 1. Ameliyat edilebilirlik (dolayısıyla evre), cerrahi
sınırların durumu ve tümör derecesi bu potansiyeli
belirleyen temel prognostik faktörler olmakla birlikte,
aynı evre ve derecedeki tümörlerde bile farklı davranış
modellerinin bulunabilmesi, ilişkili başka faktörlerin de
olduğunu düşündürmekte ve yeni belirleyicilere gereksinim
duyulmaktadır 2.
Bu arayış içerisinde son zamanlarda gündeme gelen PAK-
1, serin/treonin kinaz yapısındaki PAK (p21 ile aktive
olan kinaz) ailesinin ilk tanımlanan üyesidir3. NADPH
oksidazı aktive ederek4 ve glikolizi baskılayıp pentoz
fosfat yolunun aktive olmasını sağlayarak5,6 hücre
içi serbest radikal oluşumunu arttırdığı, Bcl-2 ve Bcl-X
inhibisyonu7 ve NFkB aktivasyonu8 ile apopitozu
inhibe ettiği gösterilmiştir. Ayrıca hem E-cadherini
baskılayarak9,10 hem de aktin depolimerizasyonu ve
mikrotübül stabilizasyonu ile1,3,11 hücrenin motilite
ve invaziv özellik kazanmasına yardım eder12. Mitozun
regülasyonu1, hücrenin uyarandan bağımsız otonom
büyüme özelliği kazanmasına yardım etmesi gibi etkileri de
rapor edilmiştir3,13-15.
PAK-1 aktivasyonu veya aşırı ekspresyonu başta meme1,16 olmak üzere, beyin3, kolon17, mesane3,
over18 tümörlerinde ve T-hücreli lenfomalar19 gibi
birçok malignitede tanımlanmıştır. Ancak bildiğimiz
kadarıyla literatürde PAK-1 ve pankreas tümörleri üzerinde
yayınlanmış bir çalışma yoktur. Çalışmamızın amacı,
immünohistokimyasal boyama yöntemi ile bu moleküler
belirleyiciyi kendi serimizde değerlendirmektir. |
Top
Abstract
Introduction
Methods
Results
Disscussion
References
|
|
Olgular
Çalışmamızda, Wayne State Üniversitesi ve Karmanos
Kanser Enstitüsünde 1985-2003 yılları arasında tanı almış
toplam 98 PDA yer almaktadır. Her olgudan alınan dokularla
oluşturulan doku mikroarraylerinde immünhistokimyasal
olarak PAK-1 boyanma oranı ve şiddeti değerlendirilmiştir.
Demografik bilgiler hastaların patoloji raporlarından,
hastane dosyalarından ya da klinisyenleri arayarak elde
edilmiştir.
Derecelendirme
Olgular Adsay ve ark., tarafından öne sürülen derecelendirme
sistemine göre derecelendirilmiştir20. Bu sistemi kısaca özetlemek gerekirse: Sınırları kolaylıkla seçilebilen iyi
gelişmiş tübüler yapılar derece 1; sınırları net seçilemeyen,
yer yer birbiri ile birleşen ya da kribriform yapılar derece 2;
tek tek hücreler, kordonlar ya da solid tabakalar da derece 3
olarak sınıflanmıştır.
İmmünhistokimyasal Yöntem
Formalinde tespit edilmiş ve parafine gömülmüş dokulardan
olgunun tümör derecesini temsil eden bir blok seçildi. Her
bloktan 3 adet 0,6 mm'lik invaziv tümör örneği otomatik
doku mikroarray cihazı (Beecher Instruments Microarray
Technology, Woodland, MD) ile ayrı bloklara yerleştirildi.
Bu bloklardan 4 μm kalınlığında kesitler poly-L-lizinile
kaplı lamlar üzerine alındı. Kesitler ksilen ve etanol ile
deparafinize ve rehidrate edildi. Daha sonra deiyonize su
ile yıkandı ve non-spesifik zemin boyanmasını önlemek
amacıyla Tris buffered saline (TBS) içerisinde %5 oranında
dilue edilmiş at serumu ile oda sıcaklığında 10 dk. protein
blokajı yapıldı ve primer antikor uygulamasına geçildi.
Kesitler insan PAK-1 proteinine yönelik poliklonal fare
antikoru PAK-1 (1:50 dilusyonda; Cell signaling, Beverly,
MA, USA) ile oda ısısında bir gece inkübe edilip, TBS ile
2 kez 5'er dakika yıkandı. Daha sonra preperatlar tekrar
dilue antikor ile 30 dakika inkübe edildi ve TBS ile 3 kez
5'er dakika yıkandı. Sekonder antikor işlemi için sırasıyla
streptavidin-biotin (Lab Vision, Biotinylated Goat Anti-
Mouse, Lot: MBN11 206A, CA, USA) ve streptavidinperoksidaz
(Lab Vision Streptavidin Peroxidase, Lot:
SHR1210) solüsyonlarında 15'er dakika inkübe edildi.
Ardından kromojen olarak diamino benzidin (Lab Vision,
Lot: AHD2119, CA, USA) solüsyonunda 15 dakika
bekletilip distile su ile yıkandı. Asitsiz ve alkolsüz Mayer
hematoksilen ile zıt boyama yapıldıktan sonra deiyonize
su ile yıkanarak %95 ve %100'lük alkollerden ve sonra
ksilenden geçirildi ve kurutularak kapatıldı.
İmmünreaktivitenin Değerlendirilmesi
Tümör hücrelerindeki sitoplazmik boyanma oranı ve
şiddeti değerlendirildi. Boyanma oranı semikantitatif
olarak şu şekilde derecelendirildi: 0 = tümör hücrelerinin
%1'den azında boyanma; 1+ = tümör hücrelerinin %1-
10'unda boyanma; 2+ = tümör hücrelerinin %11-50'sinde
boyanma; 3+ = tümör hücrelerinin %51-80'inde boyanma;
4+ = tümör hücrelerinin %80'inden fazlasında boyanma.
Boyanma şiddeti de şu şekilde derecelendirildi: 0 =
boyanma yok; 1 = soluk; 2 = orta dereceli; 3 = yoğun. Daha
sonra “(1+boyanma şiddeti/3) x boyanma oranı” formülü ile
toplam skor hesaplandı ve bu skora göre olgular 4 gruba
ayrıldı: 0 = boyanmayan, 1 = minimal boyanan (Şekil 1A,B), 2 = orta dereceli boyanan (Şekil 2), 3 = güçlü boyanan (Şekil 3).
K-ras, DPC4, p53, p21, p27 ve Her2/neu
Daha önceki çalışmalara dahil edilmiş sınırlı sayıda olgunun
K-ras mutasyonu (PCR ile değerlendirme) ve DPC4, p53,
p21, p27 ve Her2/neu (immünhistokimyasal boyama ile
değerlendirme) sonuçları patoloji raporlarından ya da Dr.
Adsay'ın kişisel arşivinden taranarak kaydedildi.
Sonuçların İstatistiksel Değerlendirmesi
PAK-1 immünohistokimyasal boyaması ile PDA'nın bilinen
prognostik parametreleri (tümör büyüklüğü, tümör derecesi,
cerrahi sınırlar ve lenf nodu metastazı) ve sağkalım süresi
arasında herhangi bir ilişki olup olmadığına ve de PAK-1
boyanması ile literatürde PDA patogenezinde rol oynadığı
bildirilen K-ras mutasyonu ve DPC4, p53, p21, p27 ve Her2/
neu ekspresyonu22 arasında herhangi bir korelasyon olup
olmadığına bakıldı.
Sonuçların istatistiksel değerlendirilmesinde kişisel
bilgisayarda çalışan SPSS (Statistical Package for Social
Sciences) programının 16.00 versiyonu kullanıldı.
Korelasyonun araştırılmasında Spearman'ın Korelasyon
Testi uygulandı. Sağkalımın değerlendirilmesinde Kaplan-
Meier sağkalım eğrileri kullanıldı. PAK-1 ile minimal
ve orta dereceli boyanan olgularla, güçlü boyanan
olguların sağkalımı Log Rank Testi ile karşılaştırıldı.
Cox Proportional-Hazards regresyon analizi ile PAK-1
ekspresyonu, PDA'nın önemli klinikopatolojik özellikleri
(cinsiyet, yaş) ve bilinen önemli prognostik parametreleri
(tümör büyüklüğü, tümör derecesi, cerrahi sınır ve lenf
nodu metastazı) çoklu analizi yapıldı. p değeri <0,05
olduğunda istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. |
Top
Abstract
Introduction
Methods
Results
Disscussion
References
|
|
Olgular
Çalışmamıza dahil olan 64'ü kadın (%65,3), 34'ü erkek
(%34,6) 98 olgunun yaşları 36 ila 86 yıl (Ortalama: 63,8),
izlem süreleri ise 0 ila 120 ay (ortalama: 15,44 ay) arasında
değişiyordu. 85 olgu (%86,7), 0-25 ay (ortalama: 10,2) içinde
tümörleri nedeniyle öldü. On üç olgu (%13,2) ise çalışma
tamanlandığı sırada halen yaşıyordu.
Tümörler
Yetmiş bir tümör pankreasın baş bölgesinde, 21 tümör
ise kuyruk bölgesinde lokalizeydi. Altı olguda tümör
lokalizasyonu bilgisine ulaşılamadı. Tümör büyüklüğü
0,8 cm - 9 cm arasında değişiyordu (Ortalama 3,4 cm).
Cerrahi sınır bilgisine ulaşılan 56 olgudan 34'ünde cerrahi
sınır tutulumu olmadığı görüldü. 14 olguda cerrahi sınırda
invaziv lezyon, 2 olguda ise cerrahi sınırda in situ lezyon
saptandı. Otuz yedi tümör derece 1 (%37,7), 36 tümör
derece 2 (%36,7), 25 tümör de derece 3 (%25,5) olarak
sınıflandırıldı. Olgu başına diseke edilen lenf nodu sayısı
1 ila 26 arasında degişiyordu (ortalama 9,6). Lenf nodu
metastazı bilgisine ulaşılan 94 olgudan 71'inde (%75,5)
lenf nodu metastazı saptandı. Yirmi üç olguda lenf nodu
metastazı yoktu.
Normal Pankreasda PAK-1
Normal pankreas dokusunda, asinus ve duktuslarda
minimal PAK-1 boyanması izlenirken, Langerhans hücre
adacıklarında herhangi bir boyanma görülmedi.
Duktal Adenokarsinomda PAK-1
Doksan sekiz tümörün 21'inde (%21,4) minimal (Skor 1,
Şekil 1), 42'sinde (%42,8) orta dereceli (Skor 2, Şekil 2) ve
35'inde (%35,7) güçlü (Skor 3, Şekil 3) PAK-1 boyanması
izlendi.
İstatistiksel Değerlendirme
Derece:
PAK-1 boyanması ile tümör derecesi arasında anlamlı bir
ters korelasyon olduğu (p=0,04, rho = -0,201) ve PAK-
1 boyanma skorunun tümör derecesi arttıkça azaldığı
görüldü. Otuz yedi adet derece 1 tümörden 16'sında (%43,2)
ve 36 adet derece 2 tümörden 14'ünde (%38,8) güçlü (skor
3) PAK-1 boyanması izlenirken; 25 adet derece 3 tümörden
yalnızca 5'inde (%20) güçlü (skor 3) PAK-1 boyanması
saptandı.
Lenf Nodu Tutulumu:
PAK-1 boyanması ile lenf nodu tutulumu arasında anlamlı
bir korelasyon saptanmadı (p=0,6345).
Sağkalım Süresi (Grafik I, Tablo I):
Çalışmaya dahil edilen olguların ortalama sağkalım süresi
beklendiği üzere çok kısa (medyan: 15,44 ay) olmakla
birlikte Kaplan-Meier sağkalım eğrileri güçlü (skor 3) PAK-1
boyanması izlenen olguların sağkalım süresinin (median: 24
ay), orta dereceli ve minimal (skor 2 ve 1) PAK-1 boyanması
gösteren olgularınkinden (medyan: 7 ay) anlamlı derecede
daha iyi olduğunu gösterdi (Ki-Kare=41,07; p=0,001).
 Click Here to Zoom |
Grafik I: PAK-1 ile minimal ve orta dereceli (skor 1 ve 2) boyanan
olgularla, güçlü (skor 3) boyanan olguların sağkalımlarını gösteren
Kaplan-Meier eğrileri. |
K-ras, DPC4, p53, p21, p27 ve Her2/neu (Tablo II):
Arşiv taraması 98 olgumuzun 29'una daha önceki çalışmalar
için PCR yapıldığını ve bunların 26'sında (%89,6) Kras
mutasyonu saptandığını gösterdi. Yirmi altı olgunun
6'sında minimal (skor 1), 9'unda orta dereceli (skor 2) ve 9'unda güçlü (skor 3) PAK-1 boyanması izlendi. PAK-1
ekspresyonu ile K-ras ekspresyonu arasında anlamlı bir
korelasyon saptanmadı.
Yine daha önceki çalışmalar için DPC4 immünhistokimyasal
boyaması yapılan 26 tümörden 16'sında (%61,5)
DPC4 boyanması yoktu (skor 0). Dokuz tümörde minimal
(skor 1) ve yalnız 1 tümörde orta dereceli (skor 2) DPC4
boyanması vardı. Bu 26 tümörün 6'sında minimal (skor
1), 8'inde orta dereceli (skor 2) ve 12'sinde de güçlü (skor
3) PAK-1 boyanması görüldü. PAK-1 ekspresyonu ile
DPC4 ekspresyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
korelasyon saptandı (p=0,035).
p53 ve p21 immünhistokimyasal boyamaları yapılan 29
tümörden 10'unda p53 boyanması yoktu (skor 0). Dört
tümörde minimal (skor 1), 5 tümörde orta dereceli ve 10
tümörde de güçlü (skor 3) p53 boyanması vardı. 10 tümör
p21 ile boyanmazken (skor 0), 9 tümörde minimal (skor 1),
8 tümörde orta dereceli (skor 2) ve 2 tümörde de güçlü (skor
3) p21 boyanması vardı. Bu 29 tümörün 7'sinde minimal
(skor 1), 10'nunda orta dereceli (skor 2) ve 12'sinde de güçlü
(skor 3) PAK-1 boyanması izlendi.
p27 immünhistokimyasal boyaması yapılan 19 tümörden
6'sında p27 boyanması yoktu (skor 0). Bir tümörde minimal
(skor 1), 4 tümörde orta dereceli (skor 2) ve 8 tümörde de şiddetli (skor 3) p27 boyanması vardı. Bu 19 tümörün
4'ünde minimal (skor 1), 9'unda orta dereceli (skor 2) ve
6'sında da güçlü (skor 3) PAK-1 boyanması dikkati çekti.
Her2/neu immünhistokimyasal boyaması yapılan 26
tümörden 3'ü Her2/neu ile boyanmazken (skor 0), 9
tümörde minimal (skor 1), 9 tümörde orta dereceli (skor
2) ve 5 tümörde de güçlü (skor 3) Her2/neu boyanması
vardı. Bu 26 tümörün 7'sinde minimal (skor 1), 9'unda
orta dereceli (skor 2) ve 10'unda da güçlü (skor 3) PAK-1
boyanması izlendi.
PAK-1 ekspresyonu ile p53, p21, p27 ya da Her2/neu
ekspresyonları arasında anlamlı bir korelasyon saptanmadı.
PAK-1 ve adı geçen diğer mutasyon/moleküllerin
karşılaştırılmasının istatistiksel sonuçları Tablo I'de
özetlendi.
Çoklu Analiz (Tablo III):
Cox Proportional-Hazards regresyon analizi ile PAK-1
ekspresyonu, PDA'nın klinikopatolojik özellikleri (cinsiyet,
yaş) ve bilinen prognostik parametreleri (tümör büyüklüğü,
tümör derecesi, cerrahi sınır ve lenf nodu metastazı)
çoklu analizi yapıldı. PAK-1 ekspresyonunun sağkalım
süresini diğer değişkenlerden bağımsız olarak olumlu
yönde etkiledigi görüldü (p=0,0001). Aynı analiz tümör
büyüklüğünün de sağkalım süresini diğer değişkenlerden
bağımsız olarak ancak olumsuz yönde etkilediğini gösterdi
(p=0,033).
|
Top
Abstract
Introduction
Methods
Results
Disscussion
References
|
|
Pankreasın duktal adenokarsinomunun (PDA) en ölümcül
kanserlerden biri olması ve günümüz tedavi yöntemleriyle
(cerrahi + kemoterapi) yeterince iyi sonuçlar alınamaması,
prognostik açıdan değeri olan moleküller ve yeni
farmakolojik hedefler arayışlarını gündeme getirmiştir.
Bu arayışın ilk basamağını PDA'larda karsinogenezin nasıl
ilerlediğinin ve hangi aşamalara müdahale edilebileceğinin
anlaşılmasından geçer.
Şu anki bilgilerimiz PDA'nın normal hücrelerin somatik
DNA'sındaki birçok değişikliğin birikimi sonucu ortaya
çıkan çok basamaklı bir süreç olduğu yönündedir23.
Saptanan tüm genetik değişikliklerin içinde özellikle, Kras
proto-onkogeninde ve p16/CDKN2A, DPC4/SMADH4
ve TP53 tümör supressör genlerindeki mutasyonlar
önemli yer tutar23. PDA'ların %90-95'inde K-ras geni
mutasyonları23, %80-95'inde de p16/CDKN2A gen
lokusunda homozigot delesyonu izlenir. Delesyonla birlikte
p16/CDKN2A geni inaktive olur ve tümör supresör özelliği
ortadan kalkar. PDA'ların %50'sinden fazlasında saptanan
DPC4/SMADH424 ve TP5325 gen mutasyonları için
de benzer bir durum söz konusudur. DPC4/SMADH4'ün
hücre siklusunun G1 fazında durmasına neden olarak
hücrenin büyümesini inhibe eden TGF-β sinyal yolunda
önemli bir düzenleyici olduğu bilinmektedir24.
Mutasyonla birlikte DPC4/SMADH4 geni inaktive olur ve
tümör supresör özelliği ortadan kalkar. DPC4/SMADH4
inaktivasyonunun izlendiği (immünhistokimyasal olarak
DPC4 ile boyanmayan) PDA'ların daha agresif seyirli
olduğu gösterilmiştir26,27.
Pankreasın intraduktal neoplazilerinde (PanIN) displazinin
aşamalı bir şekilde ilerlemesi28 ve bu premalign
lezyonların hemen tamamında da PDA benzeri genetik
değişikliklerin izlenmesi; kolorektal karsinomlar için
öne sürülmüş adenom-karsinom sekansı benzeri bir
modelin PDA için de geçerli olabileceği tezini gündeme
getirmiştir29. Ancak yalnızca bazı premalign lezyonların
invaziv lezyona dönüşmeleri, hangi lezyonların kansere
dönüşeceğini belirlemede başka mekanizmaların da etkili
olduğunu düşündürmektedir. Birçok onkojenik sinyal
yolunun merkezindeki p21 ile aktive olan kinazların (PAK)
özellikle hücre proliferasyonu, apopitozun regülasyonu7,13 ve anormal mitoz1 gelişimindeki rollerinin
saptanması ve beyin3, meme1,16, kolon17, mesane3, over18, tümörlerinde3 ve T-hücreli lenfomalarda19 gibi malignitelerde PAK ekspresyonunda değişiklikler
izlenmesi3; bu moleküllerin PDA gelişimde de rol
oynuyor olabilecekleri kuşkusunu doğurmuştur.
Bildiğimiz kadarıyla literatürde PAK-1 molekülünün
PDA'lardaki ekspresyonu üzerine yapılmış bir çalışma
yoktur. Bu açıdan bir ilk olan çalışmamızda, PAK-1
immünohistokimyasal boyanması ile tümör derecesi
arasında anlamlı bir ters korelasyon olduğu (p=0,04) ve
PAK-1 boyanma oranının tümör derecesi arttıkça azaldığı
görülmüştür. Ayrıca güçlü PAK-1 boyanması izlenen
olgulardaki sağ kalım süresinin (medyan: 24 ay), orta dereceli
ve minimal PAK-1 boyanması gösteren olgularınkinden
(medyan: 7 ay) anlamlı derecede daha iyi olduğunu
saptanmıştır (p=0,001). Yani PAK-1 ekspresyonu -meme ve kolon kanserlerindekinin aksine- PDA için iyi prognostik
faktör olarak görünmektedir. PAK-1 ekspresyonunun
sağkalım üzerindeki etkisinin çoklu “multivariate” analizde
de bağımsız bir değişken olarak öne çıkması (p=0,0001),
PAK-1'in tümör biyolojisini doğrudan ilgilendiren önemli
bir faktör olduğunu ve hatta prognostik bir marker olarak
da potansiyeli bulunduğunu ortaya koymaktadır.
Sonuçlarımızın, diğer organ tümör çalışmalarındaki
sonuçlara göre farklılık göstermesi PAK ailesi üyelerinin
dokuya spesifik ekspresyon göstermeleri ve değişik
dokularda farklı etkilerinin olmasından30 kaynaklanıyor
olabilir. Özellikle de PAK-1 ekspresyonu ile DPC4
ekspresyonu arasında saptadığımız korelasyon (p=0,035),
PAK-1'in pankreas dokusunda, diğer dokulardakinden
farklı olarak TGF-β yolu31 üzerinde etkili olabileceğini
düşündürmektedir. Yukarıda da belirtildiği üzere DPC4/
SMADH4'ün hücre siklusunun G1 fazında durmasına neden
olarak hücrenin büyümesini inhibe eden TGF-β sinyal
yolunda önemli bir düzenleyici olduğu bilinmektedir24,27. Ancak PAK-1'in PDA' daki rolünün ve PAK-1 ile TGF-
β sinyal yolu arasındaki ilişkinin tam olarak anlaşılabilmesi
için başka çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Ek olarak çalışmamızda, benign duktuslarda yalnızca
minimal boyanma görülmesi PAK-1'in özellikle iğne
biyopsilerinde benign lezyonlarla kanserlerin ayrımında
kullanılabilecek bir molekül olabileceği olasılığını akla
getirmiştir. Normal duktuslardaki minimal boyanma
çalışmamızda değerlendirilen normal duktusların tümörlere
komşu alanlardaki duktuslar olması ile açıklanabilir.
Tümörsüz insan pankreas dokularından (normal ya da
kronik pankreatitli) hazırlanacak doku mikroarraylerle
yapılacak çalışmalarda PAK-1'in kronik pankreatiti
boyamadığını gösterilebilirse, PAK-1 – tıpkı DPC4 gibi –
kanser/kanser değil ya da kronik pankreatit/iyi diferansiye
kanser ayrımında kullanılabilir. |
Top
Abstract
Introduction
Methods
Results
Discussion
References
|
|
1) Balasenthil S, Sahin AA, Barnes CJ, Wang RA, Pestell RG,
Vadlamudi RK, Kumar R: p21-activated kinase-1 signaling
mediates cyclin D1 expression in mammary epithelial and cancer
cells. J Biol Chem 2004, 279:1422-1428 [ PubMed ]
2) Kuhlmann KF, de Castro SM, Wesseling JG, ten Kate FJ,
Offerhaus GJ, Busch OR, van Gulik TM, Obertop H, Gouma DJ:
Surgical treatment of pancreatic adenocarcinoma; actual survival
and prognostic factors in 343 patients. Eur J Cancer 2004, 40:549-
558 [ PubMed ]
3) Kumar R, Gururaj AE, Barnes CJ: p21-activated kinases in
cancer. Nat Rev Cancer 2006, 6:459-471 [ PubMed ]
4) Knaus UG, Morris S, Dong HJ, Chernoff J, Bokoch GM:
Regulation of human leukocyte p21-activated kinases through G
protein-coupled receptors. Science 1995, 269:221-223 [ PubMed ]
5) Gururaj A, Barnes CJ, Vadlamudi RK, Kumar R: Regulation
of phosphoglucomutase 1 phosphorylation and activity by a
signaling kinase. Oncogene 2004, 23:8118-8127 [ PubMed ]
6) Shalom-Barak T, Knaus UG: A p21-activated kinase-controlled
metabolic switch up-regulates phagocyte NADPH oxidase. J Biol
Chem 2002, 277:40659-40665 [ PubMed ]
7) Schürmann A, Mooney AF, Sanders LC, Sells MA, Wang HG,
Reed JC, Bokoch GM: p21-activated kinase 1 phosphorylates the
death agonist bad and protects cells from apoptosis. Mol Cell
Biol, 2000, 20:453-461 [ PubMed ]
8) Frost JA, Swantek JL, Stippec S, Yin MJ, Gaynor R, Cobb MH:
Stimulation of NFkappa B activity by multiple signaling pathways
requires PAK1. J Biol Chem 2000, 275:19693-19699 [ PubMed ]
9) Grooteclaes ML, Frisch SM: Evidence for a function of CtBP in
epithelial gene regulation and anoikis. Oncogene 2000, 19:3823-
3828 [ PubMed ]
10) Yang Z, Rayala S, Nguyen D, Vadlamudi RK, Chen S, Kumar R:
Pak1 phosphorylation of snail, a master regulator of epithelial-tomesenchyme
transition, modulates snail's subcellular localization
and functions. Cancer Res 2005, 65:3179-3184 [ PubMed ]
11) Dummler B, Ohshiro K, Kumar R, Field J: Pak protein kinases
and their role in cancer. Cancer Metastasis Rev 2009, 28:51-63 [ PubMed ]
12) Edwards DC, Sanders LC, Bokoch GM, Gill GN: Activation of
LIM-kinase by Pak1 couples Rac/Cdc42 GTPase signalling to
actin cytoskeletal dynamics. Nat Cell Biol 1999, 1:253-259 [ PubMed ]
13) Vadlamudi RK, Bagheri-Yarmand R, Yang Z, Balasenthil S,
Nguyen D, Sahin AA, den Hollander P, Kumar R: Dynein light
chain 1, a p21-activated kinase 1-interacting substrate, promotes
cancerous phenotypes. Cancer Cell 2004, 5:575-585 [ PubMed ]
14) Rayala SK, Molli PR, Kumar R: Nuclear p21-activated kinase 1
in breast cancer packs off tamoxifen sensitivity. Cancer Res 2006,
66:5985-5988 [ PubMed ]
15) Rayala SK, Talukder AH, Balasenthil S, Tharakan R, Barnes CJ,
Wang RA, Aldaz CM, Khan S, Kumar R: P21-activated kinase 1
regulation of estrogen receptor-alpha activation involves serine
305 activation linked with serine 118 phosphorylation. Cancer
Res 2006, 66:1694-1701 [ PubMed ]
16) Holm C, Rayala S, Jirström K, Stål O, Kumar R, Landberg G:
Association between Pak1 expression and subcellular localization
and tamoxifen resistance in breast cancer patients. J Natl Cancer
Inst 2006, 98:671-680 [ PubMed ]
17) Carter JH, Douglass LE, Deddens JA, Colligan BM, Bhatt TR,
Pemberton JO, Konicek S, Hom J, Marshall M, Graff JR: Pak-1
expression increases with progression of colorectal carcinomas to
metastasis. Clin Cancer Res 2004, 10:3448-3456 [ PubMed ]
18) Schraml P, Schwerdtfeger G, Burkhalter F, Raggi A, Schmidt D,
Ruffalo T, King W, Wilber K, Mihatsch MJ, Moch H: Combined
array comparative genomic hybridization and tissue microarray
analysis suggest PAK1 at 11q13.5-q14 as a critical oncogene target
in ovarian carcinoma. Am J Pathol 2003, 163:985-992 [ PubMed ]
19) Mao X, Orchard G, Lillington DM, Russell-Jones R, Young
BD, Whittaker SJ: Amplification and overexpression of JUNB
is associated with primary cutaneous T-cell lymphomas. Blood
2003, 101:1513-1519 [ PubMed ]
20) Adsay NV, Basturk O, Bonnett M, Kilinc N, Andea AA, Feng
J, Che M, Aulicino MR, Levi E, Cheng JD: A proposal for a
new and more practical grading scheme for pancreatic ductal
adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 2005, 29:724-733 [ PubMed ]
21) Greene FL, Page DL, Fleming ID: AJCC Cancer Staging Manual,
New York, Springer-Verlag, 2002
22) Hruban RH, Pitman MB, Klimstra DS: Tumors of the Pancreas,
Series IV, 4th ed., Washington DC, Armed Forces Institute of
Pathology, 2007
23) Schneider G, Schmid RM: Genetic alterations in pancreatic
carcinoma. Mol Cancer 2003, 2:15 [ PubMed ]
24) Biankin AV, Kench JG, Morey AL, Lee CS, Biankin SA, Head
DR, Hugh TB, Henshall SM, Sutherland RL: Overexpression
of p21(WAF1/CIP1) is an early event in the development of
pancreatic intraepithelial neoplasia. Cancer Res 2001, 61:8830-
8837 [ PubMed ]
25) Rozenblum E, Schutte M, Goggins M, Hahn SA, Panzer S,
Zahurak M, Goodman SN, Sohn TA, Hruban RH, Yeo CJ, Kern
SE: Tumor-suppressive pathways in pancreatic carcinoma. Cancer
Res 1997, 57:1731-1734 [ PubMed ]
26) Biankin AV, Morey AL, Lee CS, Kench JG, Biankin SA, Hook HC,
Head DR, Hugh TB, Sutherland RL, Henshall SM: DPC4/Smad4
expression and outcome in pancreatic ductal adenocarcinoma. J
Clin Oncol 2002, 20:4531-4542 [ PubMed ]
27) Tascilar M, Skinner HG, Rosty C, Sohn T, Wilentz RE, Offerhaus
GJ, Adsay V, Abrams RA, Cameron JL, Kern SE, Yeo CJ, Hruban
RH, Goggins M: The SMAD4 protein and prognosis of pancreatic
ductal adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2001, 7:4115-4121 [ PubMed ]
28) Hruban RH, Adsay NV, Albores-Saavedra J, Compton C, Garrett
ES, Goodman SN, Kern SE, Klimstra DS, Klöppel G, Longnecker
DS, Lüttges J, Offerhaus GJ: Pancreatic intraepithelial neoplasia:
a new nomenclature and classification system for pancreatic duct
lesions. Am J Surg Pathol 2001, 25:579-586 [ PubMed ]
29) Hruban RH, Goggins M, Parsons J, Kern SE: Progression model
for pancreatic cancer: Clin Cancer Res 2000, 6:2969-2972 [ PubMed ]
30) Jaffer ZM, Chernoff J: p21-activated kinases: Three more join the
Pak. Int J Biochem Cell Biol 2002, 34:713-717 [ PubMed ]
31) Miyaki M, Kuroki T: Role of Smad4 (DPC4) inactivation in human
cancer. Biochemical and Biophysical Research Communications
2003, 306 :799–804 [ PubMed ] |
Top
Abstract
Introduction
Methods
Results
Discussion
References
|
|
|
|