Summary

Mixed endocrine-exocrine carcinoma of the appendix is a rare tumor which exhibits histopathologic features of both adenocarcinoma and an endocrine tumor. It is well known that, clinic course of these tumor is more aggressive than conventional endocrine tumor.

A 45-year old man complaining of abdominal pain and fever, underwent appendectomy with the preliminary diagnosis of acute abdomen. During gross examination of appendectomy specimen, a perforation area with 0.6 cm in diameter was determined. Microscopic examination of the cross-sections of this perforated area revealed tumoral infiltration beneath the surface epithelium attacking all layers of the appendix. The tumoral infiltration is composed of atypic cells, forming small glandular structures with Goblet cells with a benign appearance, and tending to nest with its large nucleus and eosinophilic cytoplasm in desmoplastic stroma. Intra and extracellular mucin accumulation is determined within the tumor with mucicarmine reaction. Mitotic count was ≤3 in 10 high power field.

Immunohistochemically, tumor cells showed diffuse reaction with ephitelial membrane antigen, choromogranin A, carcinoembrionic antigen and reactivity with p53 (5-10 %). With respect to these findings, the diagnosis was 'mixed endocrine-exocrine carcinoma'. Due to malignant potential of the tumor, after an intense investigation for any focus, the patient underwent to right hemicolectomy. At 5 months of follow -up postoperatively, neither metastasis nor any recurrence was observed.

This case is reported for its rarity and malignant potential.

Introduction

Appendiksin karışık endokrin-ekzokrin karsinomu, ender bir tümör olup, gastrointestinal sistem tümörlerinin %5'ini oluşturur 1-7. Bu tümörlerin hem arjentafin hem de müsin sekrete eden hücreleri içermelerinden dolayı adenokarsinom ve endokrin tümör arasında yer alan intermediyer bir tümör oldukları düşünülmektedir 1-12. Bifazik histopatolojik görünümlerinden dolayı bu lezyonlar için “Goblet hücreli karsinoid, adenokarsinoid, müsinöz veya müsin üreten karsinoid, karsinoidin intermediyer tipi ve kript hücreli karsinom” gibi değişik terimler kullanılmıştır 1-5,7,8,10,12-16. Son yıllarda, bu lezyonlar Dünya Sağlık Örgütü'nün 2000 yılında yayınladığı nöroendokrin tümör sınıflandırmasına göre isimlendirilmekte olup 7,17,21; “Goblet hücreli karsinoid ve tübüler tip adenokarsinoid” olarak iki alt tipi tanımlanan düşük dereceli malign karışık endokrin-ekzokrin tümör oldukları kabul edilmektedir 7,17,19.

Case Presentation

Karın ağrısı ve ateş yakınmalarıyla acil servisimize başvuran, 45 yaşında erkek hastada içi boş organ perforasyonu/akut batın ön tanısı ile uygulanan tanısal laparoskopide perfore appendisit ve intraabdominal absenin tespit edilmesi üzerine appendektomi yapılmıştır. Gönderilen appendiks rezeksiyon materyalinde 0.6 cm. çapında perfore alan ve makroskopik olarak flegmonöz appendisit görünümü saptanmıştır. Perfore alandan hazırlanan kesitlerde, intakt yüzey epiteli altında, tüm duvar katlarını tutan desmoplastik stromada sakin, genelde benign görünümlü, küçük, abortif gland benzeri yapılar oluşturmaya çalışan, Goblet hücreleri içeren, nükleolusları seçilebilen ve genellikle üniform, iri, veziküler nükleuslu, eozinofilik sitoplazmalı yuvalanmalar yapma eğiliminde atipik karakterde hücrelerden oluşan tümöral infiltrasyon izlenmiştir (Resim 1). Tümör dokusunda, müsikarmen ile intra ve ekstrasellüler müsin birikimi saptanmış (Resim 2), 10 büyük büyütme alanında ≤3 mitoz gözlenmiştir.

Resim 1: Benign görünümlü, yuvalanmalar yapma eğiliminde olan, Goblet hücre içeren küçük, abortif gland benzeri yapılar oluşturan tümöral infiltrasyon (HE x200).

Resim 2: İntra ve ekstrasellüler müsin birikimi (Mayer's müsikarmen x400).

İmmünhistokimyasal olarak tümör hücrelerinde, epitelyal membran antijeni (GP1.4, NeoMarkers, USA), kromogranin-A (LK2H10+ PHE5, NeoMarkers, USA) (Resim 3) ve karsinoembriyonik antijen (CD66e, NeoMarkers, USA) ile yaygın, p53 (DO7, NeoMarkers, USA) ile % 5-10 arasında nükleer immünreaksiyon belirlenmiştir. Bu bulgular doğrultusunda olguya “karışık endokrin-ekzokrin karsinom” tanısı verilmiştir. Operasyon materyali cerrahi sınırları nda tümör izlenmemiştir. Kitle oluşturmayan, ancak appendiks duvarında yaklaşık üç cm. çapında bir alanda diffüz yayılım gösteren olgumuza, tümörün malignite potansiyeline sahip olması nedeniyle genel vücut taraması ve sonrası nda sağ hemikolektomi uygulanmıştır. Operasyon sonrasında geçen beş aylık süre içerisinde rekürrens ve/veya metastaz saptanmamıştır.

Resim 3: Kromogranin-A ekspresyonu (B-SA peroksidaz, DAB x200).

Discussion

Appendiksin karışık endokrin-ekzokrin karsinomu, farklı bir antite olarak ilk kez 1974 yılında Subbuswamy ve ark.'ları tarafından tanımlanmıştır 22. Subbuswamy ve ark.'ları, tümörü oluşturan temel hücrelerin Goblet hücrelerine benzemesinden ve tümörün adenokarsinomdan daha çok karsinoid tümör histomorfolojisi göstermesinden dolayı bu tümörler için “Goblet hücreli karsinoid” terimini önermişlerdir 22. 1978'de Warkel ve ark.'ları, 39 olgudan oluşan çalışmada, aynı histomorfolojik özellikleri tanımlamış ve olguların bazılarında daha baskın malignite bulguları izlendiğini bildirmiş; “adenokarsinoid” teriminin bu tümörler için daha uygun bir terim olabileceğini belirtmiştir 23. Watson ve Alguacil-Garcia ise, 1987 yılında altı olgunun dördünde metastaz bildirmiş ve bu tümörler için “mikst kript hücreli karsinom” terimini önermiştir 16. Komposite tümör olduklarını ifade eden “adenokarsinoid”; baskın histomorfolojik görünümü yansıtmasından dolayı “Goblet hücreli karsinoid” terimleri de bu tümörler için kullanılmakla 2,4,8 beraber; günümüzde Dünya Sağlık Örgütü'nün nöroendokrin tümör sınıflandırmasında ifade edilen “karışık endokrin-ekzokrin karsinom” terimi daha çok tercih edilmektedir 16-19.

Daha çok 5-6. dekatlarda görülen, erkek ve kadınlarda eşit sıklıkta izlenen bu tümörlerin başlıca klinik bulguları, olgumuzun hastaneye başvurma nedeninde olduğu gibi, abdominal ağrıyla birlikte olan “akut appendisit” tablosudur. Başvuru sırasında akut inflamasyona ve abse odaklarına bağlı olarak perforasyon gelişmiş olabileceği gibi, asemptomatik de olabilirler. Çoğunlukla mikroskopik inceleme sonucunda tanı alırlar 4,13,16.

Histomorfolojik görünümlerine göre, “Goblet hücreli ve tübüler tip” olarak iki alt tipe ayrılmıştır 4,16. Goblet hücreli tip, tübüler tipe göre daha yaygın olarak izlenmektedir 4. “Goblet hücreli” alt tipinin histomorfolojik görünümleri oldukça karakteristik olup; olgumuzda da izlendiği üzere yüzey epiteli altında mukozada dağınık, yuvalanmalar gösteren ve Goblet hücreleri içeren küçük abortif glandlar yapan, belirgin nükleoluslu atipik epitelyal hücrelerden oluşur. Müsikarmen boyasıyla reaksiyon veren müsin gölcükleri yaparak transmural tutulum gösterir ve genellikle appendiks çevresi yağ dokusuna doğru yayılım izlenir. Karışık endokrin - ekzokrin karsinom olgularının hemen tamamında, olgumuzda da saptadığımız gibi tümör hücrelerinde karsinoembriyonik antijen ve keratin ekspresyonu yanı sıra immünhistokimyasal ve/veya ultrastrüktürel olarak gösterilebilen- nöroendokrin diferansiyasyon mevcuttur 2,4,5,8,12,16. Bu tümörlerin, intestinal kriptlerdeki lizozim üreten hücrelere benzer, hem nöroendokrin hem de müsinöz diferansiyasyon gösteren pluripotent intestinal kök hücrelerden geliştikleri düşünülmüştür 4,5,8,15,16.

Karışık endokrin-ekzokrin karsinomlardaki immünhistokimyasal p53 reaksiyonu, karsinoid tümörlere göre daha yüksek oranda izlenirken, adenokarsinomlara göre daha düşük oranda saptanmaktadır 2,13-15. Olgumuzda da literatür bilgileriyle uyumlu olarak p53 reaksiyonu %5-10 oranında izlenmiştir. Bu özelliğin, metastatik potansiyelle ilişkisi henüz gösterilememiştir 2,13-15.

Bu tümörlerin, konvansiyonel endokrin tümörden daha agresif seyrettikleri, adenokarsinomlar gibi malign davranış göstermedikleri bilinmektedir 4,16. Bildirilen olguların %15- 30'unda genel olarak, lokal nüks ve uzak metastaz tanımlanmakta, beş yıllık sağkalım oranı da %60-80 olarak belirtilmektedir 2,4,5,8-11,13-15.

Metastaz, genellikle transçölomik, intraperitoneal ve lenfatik yolla olmaktadır. Bu tümörler en sık overlere metastaz yapar ve Krukenberg tümöründen ayırt edilemeyen, müsinöz kistadenokarsinomu taklit eden lezyonlar oluşturur. Olguların %20'sinde peritoneal karsinomatozis gelişir. Karaciğere, barsak duvarına, rektuma, pankreasa ve akciğere metastaz yanı sıra, lokal yayılım ve uzak metastaza bağlı ölüm bildirilmiştir 1,2,4,5,8-11,15,16

Karışık endokrin-ekzokrin karsinomların tedavi yöntemleri tartışmalı olup, basit appendektomiden sağ hemikolektomiye doğru giden geniş bir rezeksiyon ve ek olarak postoperatif kemoterapinin dahil olduğu geniş bir spektrum gösterir 13-15. Çapı 2 cm'den küçük lokalize tümörlerde, orta derecede/şiddetli atipisi olmayan ve 10 büyük büyütme alanında iki veya daha az mitotik figür içeren lezyonlarda, çekuma uzanım göstermeyen olgularda basit appendektominin yeterli olduğu; olgumuzda olduğu gibi çapı 2 cm'den daha büyük ve lokal yayılım gösteren, 10 büyük büyütme alanında ikiden daha fazla mitotik figür içeren, ileri evrede saptanan tümörlerde sağ hemikolektomi uygulanması önerilmektedir 2,4,16. Olgumuz rekürrens ve metastaz yönünden takip edilmektedir.

Reference

1) Mahteme H, Sugarbaker PH. Treatment of peritoneal carcinomatosis from adenocarcinoid of appendiceal origin. Bri J Surg 2004;91:1168-1173.

2) Varisco B, McAlvin B, Dias J, Franga D. Adenocarcinoid of appendix: Is right hemicolectomy necessary? A meta-analysis of retrospective chart reviews. Am Surg 2004;70:593-599.

3) Garin L, Corbinais S, Boucher E, Blanchot J, Guilcher PL, Raoul J. Adenocarcinoid of appendix vermiformis, Complete and persistent remission after chemotherapy (Folfox) of a metastatic case. Dig Dis Sci 2002;47:2760-2762.

4) Pahlavan PS, Kanthan R. Goblet cell carcinoid of the appendix. World J Surg Oncol 2005;3:36.

5) Edmonds P, Merino MJ, Livolsi VA, Duray PH. Adenocarcinoid (mucinous carcinoid) of the appendix. Gastroenterology 1984;86:302-309.

6) Shah PR, Tustin RP, Haray PN. Adenocarcinoid of the midgut: An unusual presentation of a rare tumour. The Internet Journal of Surgery 2003;4:1-5.

7) Capella C, Rosa SL, Uccella S, Billo P, Cornaggia M. Mixed endocrine- exocrine tumours of the gastrointestinal tract. Semin Diagn Pathol 2000;17:91-103.

8) Kanthan R, Saxena A, Kanthan SC. Goblet cell carcinoids of the appendix. Immunophenotype and ultrastructural study. Arch Pathol Lab Med 2001;125:386-390.

9) Levendoglu H, Cox CA, Nadimpalli V. Composite (Adenocarcinoid) tumors of the gastrointestinal tract. Dig Dis Sci 1990;35:519-525.

10) Hirschfield LS, Kahn LB, Winkler B, Bochner RZ. Gibstein AA. Adenocarcinoid of the appendix presenting as bilateral Krukenberg\'s tumor of the ovaries. Arch Pathol Lab Med 1985;109:930-933.

11) Ikeda E, Tsutsumi Y, Yoshida H, Yanagi K. Goblet cell carcinoid of vermiform appendix with ovarian metastasis mimicking mucinous cystadenocarcinoma. Acta Pathol Japon 1991;41:455-460.

12) Burke AP, Sobin LH, Federspiel BH, Shekitka KM. Helwig EB. Goblet cell carcinoids and related tumors of the vermiform appendix. Am J Clin Pathol 1990;94:27-35.

13) Park K, Blessing K, Kerr K, Chetty U. Gilmour H. Goblet cell carcinoid of the appendix. Gut 1990;31:322-324.

14) Al-Talib RK, Mason CH, Theaker JM. Combined Goblet cell carcinoid and mucinous cystadenoma of the appendix. J Clin Pathol 1995;48:869-870.

15) Anderson NH, Somerville JE, Johnston CF, Hayes DM, Buchanan KD, Sloan JM. Appendiceal goblet cell carcinoids: a clinicopathological and immunohistochemical study. Histopathology 1991;18:61-65.

16) Watson PH, Alguacil-Garcia A. Mixed crypt cell carcinoma. A clinicopathological study of the so-called “Goblet cell carcinoid”. Virchows Arch A 1987;412:175-182.

17) Klöppel G, Perren A, Heitz PU. The Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Cell System and Its Tumors: The WHO Classification. Ann NY Acad Sci 2004;1014:13-27.

18) Bajetta E, Catena L, Procopio G, Bichisao E, Ferrari L, Della Torre S, et al. Is the new WHO classification of neuroendocrine tumours useful for selecting an appropriate treatment?. Ann Oncol 2005;16:1374-1380.

19) Volante M, Rindi G, Papotti M. The grey zone between pure (neuro)endocrine and non-(neuro)endocrine tumours: a comment on concepts and classification of mixed exocrine-endocrine neoplasms. Virchows Arch 2006;449:499-506.

20) Klöppel G, Anlauf M. Epidemiology, tumour biology and histopathological classification of neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:507-517.

21) Rindi G, Klöppel G. Endocrine tumors of the gut and pancreas tumor biology and classification. Neuroendocrinology 2004;80:12-15.

22) Subbuswamy SG, Gibbs NM, Ross CF, Morson BC. Goblet cell carcinoid of the appendix. Cancer 1974;34:338-44.

23) Warkel RL, Cooper PH, Halwig EB. Adenocarcinoid, a mucin-producing carcinoid tumor of the appendix. Cancer 1978;42:2781-93.