Material and Method: In this study, we retrospectively examined 511 breast diagnoses, based on Fine needle aspiration cytology specimens, made in the Medical School of Zonguldak Karaelmas University, Department of Pathology, between 2002 and 2009. Factors affecting the reliability of fine needle aspiration cytology were evaluated by comparing the cytological and biopsy diagnoses and using the clinical parameters in the diagnosis of breast lesions.
Result: In our series, the sensitivity, specificity, accuracy, positive predictive value, and negative predictive value of fine needle aspiration cytology were 77%, 99%, 95%, 93%, and 95%, respectively. The falsenegative diagnosis rate was 4% and the false-positive diagnosis rate was 1%.
Conclusion: Sampling errors and erroneous interpretation of cellular monomorphism are the most important reasons for false-negative diagnosis results in the evaluation of breast lesions with fine needle aspiration cytology. Increased cellularity and reactive cell atypia in benign proliferative breast lesions are the most frequent reasons for false-positive diagnosis.
Günümüzde İİAS’nin immünositokimyasal yöntemler ve moleküler teknikler ile desteklenmesi sonucunda yalnızca tanı aşamasında değil, tedaviyi yönlendirici ve prognoza yönelik tahmin yapmadaki rolü de gündeme gelmiştir [12]. İİAS’ne alternatif oluşturacak kor biyopsi gibi farklı tanı yöntemleri üzerinde çalışılmakla birlikte, halen pek çok merkez İİAS’nin meme lezyonlarının tanısında ve takibinde ilk başvurulması gereken patolojik tanı yöntemi olduğunu kabul etmektedir [9],[13],[14]. Histopatolojik incelemeye göre kolay uygulanabilen, kabul edilebilir bir tanısal güvenilirliğe sahip ve maliyet açısından uygun olan İİAS, ülkemizde de meme lezyonlarının preoperatif değerlendirilmesinde en sık kullanılan patolojik tanı yöntemleri arasındadır [5],[6]. İİAS’de nadir de olsa yanlış pozitif (YP) ve yanlış negatif (YN) tanılar ile karşılaşılmaktadır. YN sonuçlar meme kanserinin tanı ve tedavisinde gecikmelere neden olurken YP sonuçlar ise gereksiz cerrahi girişimlere, hasta ve hekim açısından önemli sosyal ve hukuksal problemlere neden olmaktadır [11],[15]-[20]. Bu çalışmada meme lezyonlarının değerlendirilmesinde İİAS’nin güvenilirliğini etkileyen, YN ve YP tanılara neden olan faktörler irdelenmiştir.
Histopatolojik tanılar ile karşılaştırmada, sitopatolojik tanılar “pozitif ” (malignite kuşkulu ve malign) ve “negatif ” (normal/benign ve atipik/belirlenemeyen) olarak tekrar gruplandırıldı. Gerçek negatif (GN; histolojik olarak doğrulanan malignite yönünden negatif sitopatolojik tanı) gerçek pozitif (GP; histolojik olarak doğrulanan malignite yönünden pozitif sitopatolojik tanı), yanlış negatif (YN; histolojik tanısı malign olan malignite yönünden negatif sitopatolojik tanı), yanlış pozitif (YP; histolojik tanısı benign olan malignite yönünden pozitif sitopatolojik tanı) olgular belirlendi. Galen ve Gambino metodu kullanılarak meme lezyonlarında İİAS’nin duyarlılık (DY=GP/GP+YNX100) özgüllük (Ö=GN/GN+YPX100), doğruluk (D=GP+GN/ GP+GN+YP+YN), pozitif öngörü (PÖ=GP/GP+YPX100) ve negatif öngörü (NÖ=GN/GN+YNX100) değerleri hesaplandı.
1 Ocak 2002-30 Ağustos 2009 tarihleri arasında kurumumuzda tanı verilen 716 meme İİAS materyalinden 511 olgu çalışmaya dahil edilmiştir. DY, Ö, D, PÖ ve NÖ değerlerinin belirlenmesinde yalnızca sito-histopatolojik korelasyon sağlanabilen 286 olgunun sonuçları esas alınmış, palpe edilebilen ve palpe edilemeyen lezyonlarda bu değerler ayrı ayrı hesaplanmıştır. Çalışma kapsamına alınan tüm olgularda İİAS işlemi klinisyen tarafından yapılmış, uygulamada 21 Gauge’lik iğneler ve 10 ml’lik şırınga kullanılmıştır. Olgulara ait sitolojik materyallerde; %95’lik alkol fiksasyonu uygulanarak hematoksilen&eozin ile ve havada kurutma işlemi uygulanarak May-Grünwald- Giemsa ile boyama işlemi gerçekleştirilmiştir.
YP tanı alan 3 olgunun sitopatolojik tanıları ‘malignite
kuşkulu’ olup, bu olguların tamamında histopatolojik
inceleme yapılmıştır. Histopatolojik tanı bir olguda juvenil
papillomatozis, iki olguda ise belirgin duktal epitelyal
hiperplazinin eşlik ettiği fibrokistik hastalıktır (Şekil
Her üç olgu genç yaş grubunda (<35 yaş) yer almaktadır ve olgulara ait sitolojik materyaller sellüler nitelikte olup proliferatif özellikte duktal epitelyal hücreler ve apokrin değişiklikler içermektedir. Epitelyal hücrelerin bir kısmında nükleomegali, nükleol belirginliği ve hafif derecede pleomorfizm görülmektedir. Serimizde YP oranı %1’dir. Tablo III’te benign histolojik tanılı olguların sitopatolojik tanı dağılımı sunulmaktadır.
12 olgu sitopatolojik değerlendirme sonucunda YN tanı almıştır. Bu olguların 9’unda sitopatolojik tanı ‘normal/benign’, 3 olguda ise ‘atipik/belirlenemeyen’ olarak verilmiştir. Klinik ve radyolojik olarak malign lezyon ile uyumlu değerlendirilen bu olguların tümünde biyopsi örneklemesi yapılmıştır ve histopatolojik tanıları maligndir. Sitopatolojik olarak YN tanı alan olguların sitolojik materyalleri incelendiğinde; bir olguda ağır mastit bulguları ve tümördeki kistik dejenerasyonlar nedeniyle yaymalarda inflamatuvar hücrelerin hakim olduğu görülmektedir. Bu olguda histopatolojik tanı Derece II invaziv duktal karsinom olup tümöre yüksek dereceli intraduktal karsinom eşlik etmektedir (Şekil 3A, 3B).
YN tanı alan olguların 3’ünde histopatolojik tanı düşük dereceli intraduktal karsinom, 1 olguda insitu lobüler karsinom’dur. YN tanı alan diğer 5 olgunun histolojik tanısı invaziv duktal karsinom’dur (1 olgu derece I, 4 olgu derece II). Bu olguların sitolojik materyallerinde monomorfik karakterde, belirgin atipi içermeyen duktal epitelyal hücrelerin hakim olduğu görülmektedir (Şekil 3C, D). YN tanı alan iki olgunun biyopsi tanısı invaziv lobüler karsinomdur. Histolojik incelemede stromada sklerotik değişikliklerin belirgin olduğu ve tümör hücrelerinin tek hücreler halinde dağılım gösterdiği dikkati çekmiştir. Tümöre komşu alanlarda lobüler hiperplazi ile uyumlu değişiklikler izlenmektedir. Bu olguların sitolojik örnekleri hücreden fakir olup, atipi içermeyen prolifere epitelyal hücrelerden oluşmaktadır (Şekil 3E, F) . Çalışmamızda YN’lik oranı %4’tür. Tablo IV ’te malign histolojik tanılı olguların sitopatolojik tanı dağılımı sunulmaktadır.
Serimizde 376 (%74) olguda palpe edilebilen meme lezyonu mevcut olup, bu kitlelere klinisyen tarafından manuel olarak İİAS uygulanmıştır. Olguların 135 (%26)’inde ise palpe edilemeyen meme kitlesi nedeniyle görüntüleme yöntemleri eşliğinde İİAS işlemi gerçekleştirilmiştir. Palpe edilebilen lezyonlardan 256’sında sito-histopatolojik korelasyon sağlanmış olup bu olgularda DY, Ö, D, PÖ ve NÖ değerleri sırasıyla %87, %100, %98, %100 ve %95 olarak belirlenmiştir. Palpe edilemeyen meme lezyonlarının ise 30’unda biyopsi tanısı mevcut olup, bu olgularda DY, Ö D, PÖ ve NÖ değerleri sırası ile %64, %62, %63, %82 ve %39’dur. Serimizde histopatolojik tanısı mevcut olan tüm olgular göz önüne alındığında İİAS’nin meme kitlelerinin tanısındaki DY, Ö, D, PÖ ve NÖ değerleri sırasıyla %77, % 99, %95, %95 ve %93 olarak saptanmıştır (Tablo V).
Tablo II: Olgulara ait sitopatolojik ve histopatolojik tanıların karşılaştırılması (n=286)
Tablo III: Benign histopatolojik tanılı olgularda sitopatolojik tanıların dağılımı (n=234)
Tablo IV: Malign histopatolojik tanılı olgularda sitopatolojik tanıların dağılımı (n=52)
Tablo V: Palpe edilebilen ve edilemeyen olgularda İİAS’nin tanı güvenilirliği
Radyolojik tekniklerin kullanımı ile palpe edilemeyen lezyonlarda da tanıya önemli katkı sağlamaktadır [4],[10].
Meme kitlelerinde İİAS’nin duyarlılığı %76-%98, özgüllüğü %82–100 ve doğruluğu %79–97 arasında değişen oranlarda bildirilmiştir [1]-[7],[8],[12]. Serimizde, yetersiz olgular çalışma dışı bırakıldığında, bu yöntemin duyarlılığı %77, özgüllüğü %99, doğruluğu %95 olarak saptanmıştır. Bulgularımız meme kitlelerinin değerlendirilmesinde İİAS’nin etkin ve güvenilir bir tanı yöntemi olduğu görüşünü desteklemektedir [1]-[7], [12].
İİAS işleminin uygulanması ve sitolojik materyallerin değerlendirilmesinde klinisyen, radyolog ve patoloğun etkin katılımı gereklidir. Bu iletişimin sağlanamaması; uygun ve yeterli materyalin elde edilmesi yanı sıra sitopatolojik tanıların yorumlanmasında da sorunlara neden olmaktadır. Yapılan çalışmalarda meme lezyonlarının İİAS ile değerlendirilmesinde YN tanı oranı %2-%6 arasında değişmektedir [1]-[3],[15],[18]-[20]. Bizim çalışmamızda YN tanı oranı %4 olup, literatürde belirtilen sınırlar içerisindedir.
Yapılan çalışmalarda en önemli YN tanı nedenleri arasında örneklemenin malign hücre içermemesi yer almaktadır [15],[18]-[20],[23],[24]. İİAS’nin deneyimli kişiler tarafından yapılmaması veya lezyonun niteliği nedeniyle sitolojik örneklemede başarısız olunabilir. Fibrotik stromaya sahip tümörler, yaygın kistik ve nekrotik dejenerasyon içeren lezyonlar, tümöre mastit bulgularının eşlik etmesi ve benign proliferatif lezyonlar tarafından gizlenen küçük boyutlu maligniteler örneklemede malign hücrelerin düşmesini veya fark edilmesini engelleyebilmektedir [15],[20]. Bir diğer YN tanı nedeni ise hücresel monomorfizmin patolog açısından yanlış yorumlanmasıdır [23],[24]. Pek çok çalışmada düşük dereceli invaziv duktal karsinomlar, lobüler karsinomlar ve düşük dereceli intraduktal karsinomlarda YN sonuçlar ile daha sık karşılaşıldığı bildirilmektedir [15],[20],[23],[24]. İn situ karsinomların önemli bir bölümünün belirgin kitle oluşturmamaları ve hücresel pleomorfizmin daha az olması bu lezyonların sitopatolojik tanısını zorlaştıran faktörlerdir [15],[23],[24].
Serimizde, daha önce yapılan çalışmaların sonuçlarına benzer olarak YN tanı alan olguların düşük dereceli invaziv duktal karsinomlar, invaziv lobüler karsinomlar ve düşük dereceli intraduktal karsinomlarda yoğunlaştığı saptanmıştır [15],[20],[23],[24]. Bir olguda ise tümördeki kistik dejenerasyon ve mastit bulgularının YN tanıya neden olduğu görülmektedir. Bulgularımız YN tanıların oluşumunda lezyonların niteliklerinin ve neoplastik hücrelerdeki monomorfizmin yanlış yorumlanmasının önemli rol oynadığını göstermektedir.
Meme İİAS’de YP tanılar oldukça nadir olmakla birlikte gereksiz cerrahi operasyonlara neden olabilmesi nedeniyle önem taşımaktadır. YP tanılar, sıklıkla reaktif hücresel atipinin neoplastik süreç lehine değerlendirilmesi sonucu ortaya çıkmaktadır [15]-[17],[23],[24]. Duktal epitelyal hiperplazinin belirgin olduğu benign proliferatif meme lezyonları, gebelik ve laktasyona bağlı doku değişiklikleri sitopatolojik olarak YP tanılara neden olabilmektedir [15]-[17],[22],[23]. Literatürde YP olgu oranı %0,2–2,2 arasında bildirilmektedir [1]-[7],[15]-[17]. Bu oranlar pozitif kabul edilen sitopatolojik tanı grubunun niteliğine göre değişmektedir.
Bazı çalışmalarda yalnızca “malign” sitopatolojik tanı pozitif olarak kabul edilirken [2], çoğu çalışmada “malignite kuşkulu” tanısı da pozitif sitopatolojik tanı grubuna dahil edilmektedir [3],[7],[9],[15]. Çalışmamızda sitopatolojik olarak “malign” ve “malignite kuşkulu” tanısı alan olgular pozitif olarak kabul edilmiştir. Serimizde YP tanı alan 3 olgunun sitopatolojik tanısı “malignite kuşkulu” olup, YP tanı oranımız %1 olarak belirlenmiştir. YP tanı alan olgularımız genç yaş grubunda yer almakta olup, yaymalar hipersellüler özelliktedir ve hücresel pleomorfizm içermektedir.
Histopatolojik tanı bir olguda juvenil papillomatozis diğer iki olguda ise duktal epitelyal proliferasyon içeren fibrokistik hastalıktır. Bulgularımız diğer çalışmaların sonuçları ile benzerlik göstermekte olup, meme İİAS’de en önemli YP tanı nedeninin duktal epitelyal hiperplazi içeren benign proliferatif meme lezyonları olduğu görüşünü desteklemektedir [2],[7]-[9],[15],[16],[17]. Özellikle genç yaştaki olgularda, sitopatolojik örneklerdeki sellülarite ve hücresel pleomorfizm daha dikkatle değerlendirilmeli, klinik ve radyolojik veriler sitopatolojik tanıyı desteklemediği olgularda sitopatolojik incelemenin tekrarlanması istenmelidir.
Meme sitopatolojisinde; İİAS’nin tanıya katkısının sınırlı olduğu ve kesin tanı için histopatolojik incelemenin gerektiği durumlar “gri zon” olarak tanımlanmaktadır. “Atipik/belirlenemeyen” ve “malignite kuşkulu” tanılar bu grupta incelenmektedir. Yapılan araştırmalarda yanlış negatif ve yanlış pozitif sitopatolojik tanıların önemli bir bölümünün bu grupta yer aldığı gösterilmiştir [15],[23]-[28]. Sitomorfolojik düzeyde borderline olarak tanımlanan özellikler sergileyen meme lezyonları, teknik nedenler ile sitolojik örneklerin tanısal niteliğinin azalması ve sitolojik örnekleri değerlendiren patoloğun bilgi ve deneyim eksikliği kuşkulu tanıların oluşmasına neden olmaktadır [22],[23].
Literatürde atipik ve kuşkulu tanıların oranı %4-20 arasında değişmektedir [15],[23]-[27]. Bizim çalışmamızda “atipik/belirlenemeyen” tanıların oranı %8, “malignite kuşkulu” tanıların oranı ise %5’tir. Sito-histopatolojik korelasyon sağlanabilen olgularda; atipik/belirlenemeyen tanılı olguların %7’sinde histolojik tanı malign iken malignite kuşkulu tanısı alan olguların %89’unda histolojik tanı maligndir. Serimizde yanlış pozitif ve yanlış negatif tanıların %40’ı gri zonda yer almaktadır. Rezanko ve ark.
çalışmasında ilk değerlendirmede gri zon aralığı %10,5 olarak saptanmış ve ikinci değerlendirmede ise lezyonun niteliğinden kaynaklanan ve gerçek gri zon olarak tanımlanan olguların oranı %4,5 olarak belirlenmiştir [23]. Bu çalışmada, bizim çalışmamızın sonuçlarına benzer olarak, yanlış negatif tanı alan olguların çoğunluğunu düşük nükleer dereceli meme karsinomları oluştururken, duktal epitelyal hiperplazinin eşlik ettiği fibrokistik hastalık ve fibroadenom en önemli yanlış pozitiflik nedenleri arasında bildirilmektedir. Özkara ve ark. [24] çalışmasında ise sitopatolojik olarak kuşkulu tanı alan olguların %50’sinde histopatolojik tanı benigndir. Bu çalışmada atipik duktal epitelyal hiperplazi, fibrokistik hastalık ve adenozis gibi proliferatif meme lezyonlarının yanlış pozitif olguların en önemli nedeni olduğu vurgulanmıştır. Lim ve ark. ise pek çok benign ve malign lezyonda atipik hücresel özelliklerin (örneğin sellülarite, kohezyon kaybı, myoepitelyal hücreler nükleomegali ve nükleol belirginliği) örtüşebileceğini bu nedenle sitolojik olarak atipik özellikler gösteren lezyonların histopatolojik konfirmasyonun gerektiğini vurgulamıştır [26]. Malignitelerin doğru olarak tanınması ve benign meme lezyonlarında gereksiz cerrahi girişimlerin önlenebilmesi için gri zonda yer alan olgu sayısının azaltılması gerekmektedir. Bu amaca ulaşmada en önemli adım yanlış pozitif ve yanlış negatif tanılara neden olan faktörlerin belirlenmesidir.
Sonuç olarak; meme lezyonlarının değerlendirilmesi multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir. Bu yaklaşımda cerrah, radyolog ve patoloğun etkin katılımları İİAS’nin tanı değerini destekleyici ve geliştirici rol oynayacaktır. Çalışmamızda meme kitlelerinin preoperatif değerlendirilmesinde İİAS’nin etkin ve güvenilir bir teknik olduğu gösterilmiştir. Serimizde YP tanıların “gri zon”olarak tanımlanan lezyonlarda yoğunlaştığı ve sitopatolojik yorumlama hatalarının ön plana çıktığı dikkati çekmektedir. YN tanı nedenleri arasında ise yorumlama hataları yanı sıra lezyonların özellikleri tanıyı etkileyen faktörler arasındadır. Hatalı sitopatolojik tanılara neden olan etkenler hakkında hekimlerin bilinçlenmesi bu tekniğin güvenle kullanımına katkı sağlayacaktır.
1) Chaiwun B, Thorner P: Fine needle aspiration for evaluation of breast masses. Curr Opin Obstet Gynecol 2007, 19: 48–55
2) Chew I, Tan Y, Tan PH: Cytology is useful in breast screening: results and long-term follow-up of the Singapore Breast Screening Pilot Project. Cytopathology 2006, 17: 227–232
3) Nguansangiam S, Jesdapatarakul S, Tangjitgamol S: Accuracy of fine needle aspiration cytology from breast masses in Thailand. Asian Pac J Cancer Prev 2009, 10:623-626
4) Ernst MF, Roukema JA: Diagnosis of non-palpable breast cancer: a review. Breast 2002, 11:13-22
5) Özdamar ŞO, Bektaş S, Barut F, Bahadır B, Numanoğlu G Gün BD, Ekem TE, Kökten N, Sönmez A, Kuzey GM: Cytology experience of Zonguldak Karaelmas University Medical Faculty Hospital between 2003–2005 years. Türk Patoloji Dergisi 2006 22: 92-95
6) Üstün İ, Eroğlu E, Bulak H: The value of fine needle aspiration biopsy in management of breast mass. Türkiye Klinikleri J Med Sci 1998, 18: 50-53
7) Choi YD, Choi YH, Lee JH, Nam JH, Juhng SW, Choi C: Analysis of fine needle aspiration cytology of the breast: a review of 1,297 cases and correlation with histologic diagnoses. Acta Cytol 2004 48: 801-806
8) Clarke D, Sudhakaran N, Gateley CA: Replace fine needle aspiration cytology with automated core biopsy in the triple assessment of breast cancer. Ann R Coll Surg Engl 2001, 83: 110-112
9) Berner A, Davidson B, Sigstad E, Risberg B: Fine-needle aspiration cytology vs. core biopsy in the diagnosis of breast lesions. Diagn Cytopathol 2003, 29: 344-348
10) Lieu D: Value of cytopathologist-performed ultrasound-guided fine-needle aspiration as a screening test for ultrasoundguided core-needle biopsy in nonpalpable breast masses. Diagn Cytopathol 2009, 37: 262-269
11) Karimzadeh M, Sauer T: Diagnostic accuracy of fine-needle aspiration cytology in histological grade 1 breast carcinomas: are we good enough? Cytopathology 2008, 19:279-286
12) Krishnamurthy S: Applications of molecular techniques to fineneedle aspiration biopsy. Cancer 2007, 111: 106–122
13) Hatada T, Ishii H, Ichii S, Okada K, Fujiwara Y, Yanamura T: Diagnostic value of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy, core-needle biopsy, and evaluation of combined use in the diagnosis of breast lesions. J Am Coll Surg 2000, 190: 299–303
14) Pilgrim S, Ravichandran D: Fine needle aspiration cytology as an adjunct to core biopsy in the assessment of symptomatic breast carcinoma. Breast 2000, 14: 411-414
15) Ishikawa T, Hamaguchi Y, Tanabe M, Momiyama N, Chishima T, Nakatani Y: False-positive and false-negative cases of fineneedle aspiration cytology for palpable breast lesions. Breast Cancer 2007, 14: 388-392
16) Zhao C, Raza A, Martin SE, Pan J, Greaves TS, Cobb CJ: Breast fine-needle aspiration samples reported as “proliferative breast lesion”: clinical utility of the subcategory “proliferative breast lesion with atypia”. Cancer Cytopathol 2009, 117: 137-147
17) Tse GM, Ma TK, Lui PC, Ng DC, Yu AM, Vong JS, Niu Y Chaiwun B, Lam WW, Tan PH: Fine needle aspiration cytology of papillary lesions of the breast: how accurate is the diagnosis? J Clin Pathol 2008, 61: 945-949
18) Park IA, Ham EK: Fine needle aspiration cytology of palpable breast lesions. Histologic subtype in false negative cases. Acta Cytol 1997, 41: 1131-1138
19) Vetto JT, Pommier RF, Shih RL, Campagna J, Robbins D Schmidt WA: Breast fine-needle aspirates with scant cellularity are clinically useful. Am J Surg 2005, 189: 621–625
20) Mizuno S, Isaji S, Ogawa T, Tabata M, Yamagiwa K, Yokoi H Uemoto S: Approach to fine-needle aspiration cytology-negative cases of breast cancer. Asian J Surg 2005, 28: 13-17
21) The uniform approach to breast fine-needle aspiration biopsy. National Cancer Institute Fine-Needle Aspiration of Breast Workshop Subcommittees. Diagn Cytopathol 1997;16: 295-311
22) Clarke D, Sudhakaran N, Gateley CA: Replace fine needle aspiration cytology with automated core biopsy in the triple assessment of breast cancer. Ann R Coll Surg Engl 2001; 83:110- 112
23) Ozkara SK, Ustün MO, Paksoy N: The gray zone in breast fine needle aspiration cytology. How to report on it? Acta Cytol 2002 46: 513-518
24) Rezanko T, Tuyan N, Dağ N, Ergun SA: True gray zone in fine needle aspiration cytology of breast. Türk Patoloji Dergisi 2002 18: 44-48
25) Al-Kaisi N: The spectrum of the “gray zone” in breast cytology. A review of 186 cases of atypical and suspicious cytology. Acta Cytol 1994, 38:898-908
){kind=link}
){kind=link}
){kind=link}
){kind=link}
){kind=link}
){kind=link}
){kind=link}
){kind=link}
){kind=link}