Total gastrektomi spesmeninin makroskopik incelenmesinde korpus büyük kurvatur yerleşimli, 6,5x5,9x1,7 cm ölçülerinde, antruma kadar uzanan, yüzeyi ülsere görünümlü, tüm mide duvarını infiltre eden ve fokal alanlarda serozaya kadar ulaşan tümöral kitle izlendi (Şekil 1). Ayrıca subserozal alanda çok sayıda, en büyüğü 4 mm en küçüğü 1 mm çaplarında, kesit yüzü gri beyaz renkte nodüler lezyonlar izlendi. 4 cm uzunluktaki ince barsak rezeksiyon spesmeninde ise makroskopik incelemede serozada 3 adet en büyüğü 4 mm, en küçüğü 2 mm çaplarında kesit yüzü beyaz, solid, nodüler lezyonlar izlendi (Şekil 2).
Şekil 2: İnce barsak serozasında kesit yüzü solid, beyaz renkte nodüler lezyon (ok).
Gastrektomi spesmenindeki tümöral kitlenin ve subserozal nodüllerin mikroskopik incelemesinde iki farklı tümör tespit edildi. Morfolojik ve immünohistokimyasal incelemeler sonucunda midedeki ülsere tümöral kitlenin taşlı yüzük hücreli karsinom, subserozal nodüllerin ise gastrointestinal stromal tümörler olduğu saptandı (Şekil 3). Taşlı yüzük hücreli karsinomun mikroskopik olarak mide duvarını aşarak serozaya kadar ulaştığı görüldü. Küçük ve büyük kurvatur çevre yağ dokusundaki toplam 13 adet lenf nodunun 6’sında karsinom metastazı saptandı. Yapılan immünhistokimyasal incelemede, taşlı yüzük hücreli karsinomda tümör hücrelerinde sitokeratin 20 ile pozitif (Şekil 4), sitokeratin 7 ile negatif immünreaktivite görülürken, histokimyasal D-PAS boyası ile asidik müsin lehine pozitif boyanma vardı. Gastrointestinal stromal tümörlerin tümünün muskularis propriadan serozaya doğru ekspansif büyüme gösterdiği, iğsi hücrelerden oluştuğu ve 50 büyük büyütme alanında 1 mitoz içerdiği görüldü. İleumdaki subserozal nodülerin de aynı morfolojik özellikleri gösterdiği izlendi. Yapılan immünohistokimyasal incelemede; C-Kit (Şekil 5) ve CD34 (Şekil 6) ile neoplastik hücrelerin %50’sinden fazlasında kuvvetli immün reaktivite saptandı. Ki-67 ile proliferasyon indeksi tüm GİST nodüllerinde %1-2 olarak tespit edildi. Desmin, SMA, S-100 ile negatif immün reaktivite saptandı. Histopatolojik inceleme sonunda 50 büyük büyütme alanında 5’den az mitoz içerdiği için düşük dereceli olarak rapor edilen GİST’ler, tümör çapları ve mitotik aktiviteleri göz önüne alınarak Fletcher ve ark.nın[5] kriterlerine göre “çok düşük risk” olarak kategorize edildi.
Şekil 3: Midede taşlı yüzük hücreli karsinom (sağ alt) ve GİST (sol üst) birlikteliği (H&E, x2).
Şekil 5: Gastrointestinal stromal tümörde immünhistokimyasal C-Kit pozitifliği (DAB, x4).
Şekil 6: Gastrointestinal stromal tümörde immünhistokimyasal CD34 pozitifliği (DAB, x4).
Rezeksiyon spesmeninin patolojik incelemesi sırasında alınan klinik bilgiler ışığında, hastanın vücudunda yaklaşık 40 yıldan beri var olan deri ile aynı renkte nodüllerin ve sütlü kahverengi renkte maküler lezyonların bulunduğu ve 10 yıl önce olgunun Nörofibromatozis Tip-1 tanısı aldığı öğrenildi (Şekil 7).
Şekil 7: Sırt derisinde hiperpigmente maküler lezyonlar (ok).
Multipl GİST’ler oldukça nadirdir. Bu tümörler diğer GİST’lerden daha agresif davranış göstermez. Sporadik, ailesel ya da Carney triadının bir komponenti olarak karşımıza çıkabilirler. Sporadik multipl GİST, genellikle yaşlı hastalarda görülmekle birlikte, pediatrik yaş grubunda da görülebilir. En çok midede yerleşim gösterir. Otopside ya da cerrahi sırasında tesadüfen saptanan tümörlerdir. Ailesel multipl GİST, otozomal dominant geçiş gösteren, bir ya da birden fazla aile bireyini etkileyen, KİT gen mutasyonu ilişkili tümörlerdir. Carney triadının bir komponenti olarak ortaya çıkan multipl GİST, genellikle kadınlarda görülür ve eşlik eden adrenal dışı paraganglioma, pulmoner kondroma gibi tümörler bildirilmiştir[6,8].
Tüm GİST’lerin %5’i NF-1’li hastalarda saptanmıştır. NF- 1’li GİST olgularında ilk moleküler araştırmayı 2004 yılında Kinoshita ve ark. yapmıştır[9]. Bu çalışmada NF-1’li 29 GİST olgusunun hiçbirisinde KİT ya da PDGFR mutasyonuna rastlanmamıştır. Aynı araştırmada, nörofibromatozisi olmayan 10 sporadik GİST olgusunun hiçbirisinde NF-1 gen mutasyonu bulunmamıştır[9]. Bir başka araştırmada ise, 288 GİST’li hastanın ancak 5’inde NF-1 ile birlikte multipl GİST saptanmıştır[7]. NF-1’li hastalarda görülen GİST’ler sıklıkla ince barsakta (ileum ya da jejunumda) lokalize, multipl, milimetrik boyutlarda, mitotik olarak inaktif, klinik olarak sessiz gidişli ve genellikle orta-ileri yaşta görülen tümörlerdir. Tümörlere interstisyel Cajal hücre hiperplazisi eşlik eder ki Cajal hücre hiperplazisinin gastrointestinal stromal tümörün prekürsörü olduğu düşünülmektedir[7]. Bizim olgumuzda da mide ve ince barsaktaki multipl GİST’lere Cajal hücre hiperplazisi eşlik etmekteydi. NF-1’li hastalarda karakteristik olarak görülen hiperpigmente maküler deri lezyonları ve subkutanöz nodüller olgumuzda da bulunmaktaydı.
Sporadik GİST’lerde KIT ve Platelet Derive Growth Faktör Alfa mutasyonları görülmesine rağmen NF-1’li GİST’lerde bu mutasyonlara rastlanmaz. NF-1’li GİST olgularında Nörofibroma neden olan Nörofibromin geninin tümörogenez mekanizmasında rol aldığı ortaya çıkmıştır[8]. Nörofibromin geni tümör supresör olarak etki eden ve RAS düzenleyici proteinler ailesinden GTP’azı aktive eden proteinlerin bir üyesidir. Nörofibromin GTP’azı aktive ederek RAS’ı aktif formdan inaktif forma dönüştürür. Gende mutasyon olduğu zaman RAS sürekli aktif halde olacağından MAPkinaz yolağındaki negatif regülatör fonksiyonu ortadan kalkarak mitojenik sinyallerin uyarılmasına neden olur. Bu mekanizma ile NF-1’in GİST gibi bazı tümörlerin gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir[10-12].
Günümüze kadar GİST’lerin mide, kolon, rektum adenokarsinomları, mide taşlı yüzük hücreli karsinomu, özefagus karsinomu, safra kesesi karsinomu, pankreas karsinomu, hepatosellüler karsinom, meme karsinomu, renal hücreli karsinom, prostat adenokarsinomu, endometrium adenokarsinomu, over karsinomu, akciğer karsinomu, tiroid karsinomu, lenfoma, lösemi, nöroendokrin tümör, melanom ve adrenal nöroblastoma gibi farklı tümörlerle birlikteliği saptanmıştır[13-16]. Ek olarak 2010 yılında Soyuer ve ark. nın yapmış olduğu, 4 olguyu kapsayan ve multipl GİST’lerle nadir görülen tümörlerin birlikteliğinin tartışıldığı olgu sunumunda somatostatinoma, adenomyoma ve gastrik adenokarsinom ile birliktelik bildirilmiştir[17]. Bizim olgumuzda, mide ve ince barsak yerleşimli multipl GİST’lere midenin taşlı yüzük hücreli karsinomu eşlik etmekteydi.
Teorik olarak gastrik senkronöz tümörlerde farklı genetik mutasyonların önemli rol oynadığı düşünülmekle birlikte, günümüzde henüz bunu tam olarak destekleyecek somut kanıtlar yoktur. Ancak deneysel bazı çalışmalar sonucunda ortaya atılan bir diğer hipoteze göre, bilinmeyen bir karsinojenik ajanın iki komşu doku ile interaksiyonu sonucunda farklı histolojik tipte tümörlerin eş zamanlı olarak geliştiğine inanılmaktadır. Yapılan hayvan deneylerinde ratlara oral olarak verilen N-Metil-N-Nitrozoguanidin gastrik adenokarsinom gelişimini indüklemektedir. Diğer muhtemel karsinojenik ajan 10-dimetil-1,2-benzantrasen’dir[18].
Sonuç olarak; GİST olgularında, rezeksiyon materyalinde birden fazla tümöral kitle olabileceği akılda tutulmalı ve dikkatli makroskopik inceleme yapılmalıdır. Histopatolojik inceleme için tüm lezyonlar ayrı ayrı örneklenmelidir. Ek olarak klinisyen ve patoloğun korele olarak çalışmasının, bizim olgumuzda olduğu gibi etyopatogenezi açıklamak açısından faydalı bilgilere ulaşılabilmesini kolaylaştıracağı akılda tutulmalıdır.
1) Rasmussen SA, Friedman JM. NF1 gene and neurofibromatosis. Am J Epidemiol 2000, 151: 33-40 [ Özet ]
2) Reynolds RM, Browning GG, Nawroz I, Campbell IW. Von Recklinghausen’s neurofibromatosis: neurofibromatosis type 1. Lancet 2003, 361: 1552 [ Özet ]
3) Fuller CE, Williams GT. Gastrointestinal manifestations of type 1 neurofibromatosis (von Recklinghausen’s disease). Histopathology 1991, 19: 1 [ Özet ]
4) Takazawa Y, Sakurai S, Sakuma Y, Ikeda T, Yamaguchi J, Hashizume Y, Yokoyama S, Motegi A, Fukayama M. Gastrointestinal stromal tumors of neurofibromatosis type I (von Recklinghausen’s disease). Am J Surg Pathol 2005, 29: 755-763 [ Özet ]
5) Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ, Miettinen M, O'Leary TJ, Remotti H, Rubin BP, Shmookler B, Sobin LH, Weiss SW. Diagnosis of gastrointestinal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2000, 33: 459-465 [ Özet ]
6. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006, 130: 1466-1478 [ Özet ]
7) Nilsson B, Bümming P, Meis-Kindblom JM, Odén A, Dortok A, Gustavsson B, Sablinska K, Kindblom LG. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era--a population-based study in western Sweden. Cancer 2005, 103: 821-829 [ Özet ]
8) Díaz-Delgado M, Hernández-Amate A, Sánchez-León M, Pereira-Gallardo S, Prieto-Sánchez E, Jiménez-Sáenz M, González-Cámpora R. Multiple non-metastatic gastrointestinal stromal tumors. Differential features. Rev Esp Enferm Dig 2010, 102: 489-497 [ Özet ]
9) Kinoshita K, Hirota S, Isozaki K, Ohashi A, Nishida T, Kitamura Y, Shinomura Y, Matsuzawa Y. Absence of c-kit gene mutations in gastrointestinal stromal tumours from neurofibromatosis type 1 patients. J Pathol 2004, 202: 80-85
10) Yantiss RK, Rosenberg AE, Sarran L, Besmer P, Antonescu CR. Multiple gastrointestinal stromal tumors in type I neurofibromatosis: a pathologic and molecular study. Mod Pathol 2005, 18: 475-484 [ Özet ]
11) Maruta H, Burgess AW. Regulation of the Ras signalling network. Bioessays 1994, 16: 489-496 [ Özet ]
12) Hirashima K, Takamori H, Hirota M, Tanaka H, Ichihara A, Sakamoto Y, Ikuta Y, Karashima R, Watanabe M, Iyama K, Baba H. Multiple gastrointestinal stromal tumors in neurofibromatosis type 1: report of a case. Surg Today 2009, 39: 979-983 [ Özet ]
13) Gonçalves R, Linhares E, Albagli R, Valadão M, Vilhena B, Romano S, Ferreira CG. Occurrence of other tumors in patients with GIST. Surg Oncol 2010, 19: 140-143. [ Özet ]
14) Liszka Ł, Zielińska-Pajak E, Pajak J, Gołka D, Huszno J. Coexistence of gastrointestinal stromal tumors with other neoplasms. J Gastroenterol 2007, 42: 641-649 [ Özet ]
15) Lee FY, Jan YJ, Wang J, Yu CC, Wu CC. Synchronous gastric gastrointestinal stromal tumor and signet-ring cell adenocarcinoma: a case report. Int J Surg Pathol 2007, 15: 397-400 [ Özet ]
16) Bircan S, Çandır Ö, Aydın Ş, Başpınar Ş, Bülbül M, Kapucuoğlu N, Karahan N, Çiriş M. Synchronous primary adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumor in the stomach: A report of two cases. Turk J Gastroenterol 2004, 15: 187-191 [ Özet ]
17) Soyuer I, Taşdemir A, Öztürk F, Gürsoy Ş, Artış T, Dikilitaş M, Gököz Doğu G, Soyuer S, Karahan Oİ, Bayram F. Multiple Gastrointestinal Stromal Tumors and Their Association with Other Rare Tumors: Case Report. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2010, 30: 361-367
18) Sugimura T, Fujimura S, Baba T. Tumor production in the glandular stomach and alimentary tract of the rat by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine. Cancer Res 1970, 30: 455-465 [ Özet ]