Summary

Lipoid proteinosis (Urbach-Wiethe's disease/hyalinosis cutis et mucosae) is a rare autosomal recessive disease. The characteristic pathology which is responsible for the clinical findings of the disease is the deposition of periodic acid-Schiff (PAS) positive hyaline, amorphous material in the extracellular and perivascular spaces of skin, mucous membranes and organs. Skin involvement consisting of the small-beaded papules along the eyelid and lip margins is the dominant clinical finding in most cases. However larynx, pharynx and other visceral organs may also be affected.

We present here the light and electron microscopic findings of cord vocal biopsy from a 17 year-old female patient with the complaint of hoarseness.

Although more than 200 cases were published in the literature, lipoid proteinosis is still a very rare entity. The late appearance of the clinical symptoms of our patient is not typical and therefore clinical and pathological misdiagnoses are possible.

Introduction

Lipoid proteinozis, ilk kez Urbach ve Wiethe tarafından 1929 yılında “lipoidozis cutis et mucosae” ismi ile tanımlanmıştır[1]. Nadir görülen ve otozomal resesif geçiş gösteren kalıtımsal bir hastalıktır[2,3].

Karakteristik deri ve sıklıkla buna eşlik eden oral mukoza, farenks ve larenks tutulumları nedeni ile başlangıçta bu bölgeler ile sınırlı gibi düşünülmüş olmasına karşın, hastalığın tüm organları etkileyebileceği günümüzde bilinmektedir[4,5].

Larenks tutulumu seste kabalaşma ve ağlama sesinde cılızlık ile doğumdan itibaren fark edilebilir ve genellikle hastalığın ilk bulgusudur. Histolojik olarak, tutulan organlarda, PAS (+), amorf materyalin dermal ve submukozal ekstrasellüler/perivasküler birikimi tipiktir.

Case Presentation

Ses kısıklığı ve ses tonunda kabalaşma yakınması ile kliniğe başvuran 17 yaşındaki kadın hastanın, sağ kord vokal ve interaritenoid bölgeden alınan punch biyopsilerinde, yüzeyde fokal hiperkeratoz gösteren, hiperplazik görünümlü, matür çok katlı yassı epitel ve epitel altında, yer yer nodüller şekilde izlenen amorf madde birikimi dikkati çekti (Resim 1). Benzer birikim vasküler yapılar çevresinde de belirgin olduğu ve epitel bazal membranının ileri derecede kalınlaştığı izlendi. Histokimyasal incelemede, bu materyalin kristal viyole ile boyanmadığı, PAS ile pozitif olup (Resim 2), bu boyanmanın dPAS ile solmadığı görüldü.

Resim 1: Çok katlı yassı epitel altında, homojen görünümdeki, amorf, eozinofilik madde birikimi (HE x12,5).

Resim 2: Yüzey epiteli altında, kuvvetli PAS pozitif boyanan madde birikimi, (PAS x12,5); inset: Vasküler yapıların duvarında belirgin PAS pozitif birikimler (PAS x40).

Larengeal biyopsilerin elektron mikroskopik incelemesinde, subepitelyal alanda, interstisyel kollajen lifleri arasında, ince granüler, filaman yapısında olmayan (nonkollajenöz) büyük, amorf birikimler görüldü. Hem epitel bazal membranında hem de epitel altı kapiller damar bazal membranlarında ileri derece duplikasyon ile karakterli soğan zarı görünümü dikkati çekti (Resim 3).

Resim 3: Elektron mikroskopik incelemede kapiller damar bazal membranında izlenen belirgin duplikasyon ve ince granüler birikimler nedeni ile oluşan soğan zarı görünümü (uranil asetat-kurşun sitrat x3000).

Discussion

Lipoid proteinozis otozomal resesif geçiş gösteren nadir bir kalıtımsal hastalıktır. Özellikle göz kapakları kenarı boyunca görülen boncuk benzeri papüller ve ses tellerinin tutulumuna bağlı olarak seste kabalaşma ile kendini belli eden klinik bulgular genellikle erken çocukluk döneminde ortaya çıkar. Bazı hastalarda belirtiler doğumdan itibaren de görülebilir Yenidoğan döneminde seste kabalaşma olduğunda konjenital disfoni ve konjenital hipotiroidi ile birlikte akla gelmesi gereken 3 antiteden biridir. Deri tutulumu, klasik görünümü dışında, akne, varisella ve impetigoya benzer şekilde farklı morfolojilerde de olabilir[6]. Deri lezyonlarının özellikle yüz ve ekstremitelerin ekstansör yüzlerinde hiperkeratoz ile karakterli olması, sürtünmeye bağlı travma ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir[7]. Deri ve ses tellerinin tutulumu dışında, solunum yolu obstrüksiyonu, ağız mukozasında papül ve plaklar şeklinde infiltrasyon, kserostomi, disfaji, hipoosmi, diş kaybı ya da normal olmayan diş gelişimi, kalınlaşmaya ikincil olarak dil hareketlerinde azalma, temporal lob kalsifikasyonuna ikincil olduğu düşünülen epilepsi ve mental retardasyon gibi anomalilerin de bu hastalarda görülebildiği bildirilmektedir[8,9,10,11].

Klasik histopatolojik özelliği soluk, eozinofilik, PAS (+), hiyalen görünümlü maddenin papiller dermiste, dermoepidermal bileşkede, dermal kan damarları ve ekrin ter bezleri çevresinde, mukozalarda ve iç organlarda depolanmasıdır[4,5]. Eritropoetik protoporfiri, papüler müsinoz, lepra, amiloidozis ve kutanöz ksantomatozis deride gözlenen bu birikim için ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken diğer antiteler olmakla birlikte, karakteristik deri değişikliklerine eşlik eden seste kabalaşma lipoid proteinozis için patognomonik kabul edilmektedir.

Elektron mikroskopik incelemelerde kollajen yapısında olmayan dermal birikimler, fibroblastlarda vakuoller ile dermoepidermal bileşke ve endotel hücrelerinin bazal membranlarında reduplikasyon gösterilmiştir[12,13].

Lipoid proteinozisin patogenezi bilinmemektedir. Lipoidozis olarak isimlendirilmiş olmasına karşın, biriken hiyalen maddenin aslında karbohidrat-protein kompleksi olduğu ve değişen oranlarda lipid de içerdiği düşünülmektedir. Lizozomal depo hastalığının bir tipi olduğu ya da anormal kollajen üretiminden de kaynaklanabileceği iddia edilmektedir[14,15]. Son yıllarda yapılan çalışmalar, lipoid proteinozisin birinci kromozomda yer alan ekstrasellüler matriks protein geninde (ECM-1) ekspresyon azalması sonucu gelişebileceğini göstermiştir[16,17]. Üç tipi olan ECM1 geninin (ECM1a, ECM1b ve ECM1c) fonksiyonu net olarak ortaya konmamıştır. Ancak, yaşlanma, yara iyileşmesi, skarlaşma gibi fizyolojik deri değişikliklerinde ve çeşitli deri hastalıklarında rolü olduğu gösterildikten sonra, derinin normal yapı ve fonksiyonunun devamı için gerekli olduğu ortaya konmuştur[18]. Epidermiste keratinosit farklılaşması için gerekli iken, dermiste perlekana bağlanarak bazal membran, interstisyel kollajen ve büyüme faktörlerinin bağlanmasının düzenlenmesine yardımcı olduğu düşünülmektedir.

Genel olarak hastalık seyri iyidir ve hayatı tehdit etmez. Ancak, farenks, larenks mukozaları, dil, yumuşak damak ve tonsil tutulumu gibi solunum güçlüğü oluşturabilecek bölgelerin tutulumu üst solunum yolu enfeksiyonlarına ve hatta trakeostomi açılmasını gerektirecek kadar ciddi komplikasyonlara yol açabilir[19]. Spesifik bir tedavi şekli olmamakla birlikte, oral dimetil sülfoksid[20] ya da etretinat[21] tedavisine cevap verdiği yolunda olgular sunulmaktadır. Ses teli tutulumu olgularında, mukozal soyma, makroskopik olarak görülen mukozal infiltratların eksizyonu ya da CO2 lazer geçici bir iyileşme sağlayabilir[22]. Dermabrazyon, kimyasal peeling, ya da blefaroplasti lokalize deri hastalığı durumlarında uygulanabilecek diğer tedavi modaliteleri olarak karşımıza çıkmaktadır[23,24]. Öte yandan, Kaya ve ark.'ları[25], 13 yaşındaki bir kız hastada D-penisilamin tedavisi ile semptomların en azından geçici olarak gerilediğini göstermişlerdir. ECM1 mütasyonu ile ilişkisi gösterildikten sonra, ECM1 için geliştirilecek rekombinant proteinin tedavide kullanılmak üzere üretilebileceği düşünülmektedir[11].

Sonuç olarak, burada sunulan olgu tipik kord vokal tutulumu ve klasik histopatolojik morfolojisi ile bir larengeal lipoid proteinozis olgusudur. Hastamızda, klasik deri ya da diğer organ tutulumları ile diğer aile bireylerinde hastalık olup olmadığı gösterilememiştir. Literatürde 200'den fazla olgu olmakla birlikte, lipoid proteinozis yine de nadir görülen hastalıklar sınıfındadır. Hem klinisyenler hem patologlar için akılda tutulması ve ayırıcı tanıda akla gelmesi gerekli bir antite olduğunu düşündüğümüzden, olgumuz klasik ışık ve elektron mikroskopik bulguları ile birlikte sunulmuştur.

Reference

1) Urbach E, Wiethe C. Lipoidosis cutis et mucosae. Virchows Arch Pathol Anat 1929;27:286-319.

2) Juberg RC, Winder PR, Turk LL. A case of hyalinosis cutis mucosae (lipoid proteinosis of Urbach and Weithe) with common ancestors in four remote generations. J Med Genet 1975;12:110-112.

3) Bohme M, Wahlgren CF. Lipoid proteinosis in three children. Acta Paediatr 1996;85:1003-1005.

4) Caccamo D, Jaen A, Telenta M, Varela E, Tiscornia O. Lipoid proteinosis of the small bowel. Arch Pathol Lab Med 1994;118:572-574.

5) Caplan RM. Visceral involvement in lipoid proteinosis. Arch Dermatol 1967;95:149-155.

6) Harper JI, Filipe MI, Staughton RC. Lipoid proteinosis: variations in the histochemical characteristics. Clin Exp Dermatol 1983;8:135-141.

7) Lambert WC. Cutaneous deposition disorders. In: Farmer, ER, Hood, AF, eds. Pathology of the Skin. East Norwalk, CT: Appleton & Lange 1990, 432-50.

8) Cote DN. Head and neck manifestations of lipoid proteinosis. Otolaryngol Head Neck Surg 1998;119:144-

145)

9) Hofer PA. Urbach-Weithe disease: a review. Acta Derm Venereol 1973;53 (Suppl. 71):1-52.

10) Paster L, Emsley RA. Lipoid proteinosis presenting with neuropsychiatric manifestations. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985;16:1193-2001.

11) Hamada T. Lipoid proteinosis. Clin Exp Dermatol 2002;27:624-629.

12) Muda AO, Paradisi M, Angelo C, Mostaccioli S, Atzori F, Puddu P, et al. Lipoid proteinosis:clinical, histologic, and ultrastructural investigations. Cutis 1995;56:220-

13) Navarro C, Fachal C, Rodríguez C, Padró L, Domínguez C. Lipoid proteinosis. A biochemical and ultrastructural investigation of two new cases. Br J Dermatol 1999;141:326-331.

14) Harper J, Duance V, Sims T, Light N. Lipoid proteinosis: an inherited disorder of collagen metabolism. Br J Dermatol 1985;113:145-151.

15) Bauer E, Santa Cruz D, Eisen A. Lipoid proteinosis: in vivo and in vitro evidence for a lysosomal storage disease. J Invest Dermatol 1981;76:119-125.

16) Hamada T, McLean WH, Ramsay M, Ashton GH, Nanda A, Jenkins T, et al. Lipoid proteinosis maps to 1q21 and is caused by mutations in the extracellular matrix protein 1 gene (ECM1). Hum Mol Genet 2002;11:833-840.

17) Lupo I, Cefalu AB, Bongiorno MR, Daniele O, Valenti V, Noto D, et al. A novel mutation of the extracellular matrix protein 1 gene (ECM1) in a patient with lipoid proteinosis (Urbach-Wiethe disease) from Sicily. Br J Dermatol 2005;153:1019-1022.

18) Chan I. The role of extracellular matrix protein 1 in human skin. Clin Exp Dermatol 2004;29:52–56.

19) Ramsey ML, Tschen JA, Wolf JE Jr. Lipoid proteinosis. Int J Dermatol 1985;24:230-232.

20) Wong CK, Lin CS. Remarkable response of lipoid proteinosis to oral dimethyl sulphoxide. Br J Dermatol 1988;119:541-544.

21) Gruber F, Manestar D, Stasic A, Grugurevic Z. Treatment of lipoid proteinosis with etretinate. Acta Derm Venereol 1996;76:154-155.

22) Rosenthal G, Lifshitz T, Monos T. Carbon dioxide laser treatment for lipoid proteinosis (Urbach-Wiethe syndrome) involving the eyelids. Br J Ophthalmol 1997;81:252-254.

23) Buchan NG, Kemble JVH. Successful surgical treatment of lipoid proteinosis. Br J Dermatol 1974;91:561- 566.

24) Pierard GE, Cauwenberge DV, Budo J, Lapiere CM. A clinicopathological study of lipoid peoteinosis. Am J Dermatopathol 1988;10:300-305.

25) Kaya TI, Köktürk A, Tursen U, İkizoğlu G, Polat A. D-penicillamine treatment for lipoid proteinosis. Ped Dermatol 2002;19:359-362.