Summary

The current retrospective study examined a relatively large group of synovial sarcoma patients of all ages who were evaluated at a single institution over a 21 year period.

There were 42 females and 40 males, whose age ranged from 13 to 75 (median 34 years). The neoplasms measured from 1,5 to 24 cm in greatest diameter (median 8,5 cm). Tumor locations were as follows; lower extremities (53 cases), upper extremities (16 cases), trunk (7 cases) and head-neck (3 cases).

One hundred thirty six material belonging to 82 cases were evaluated histologically. Of these cases, 58 were monophasic fibrous type, 18 were biphasic type and 6 were poorly differentiated type synovial sarcoma. Immunohistochemically, monophasic fibrous type and poorly differentiated type synovial sarcoma cases (64 cases) were positive for EMA or cytokeratin. Of these cases, 14 were EMA positive but cytokeratin negative, however six were cytokeratin positive but EMA negative.

Follow up was available for 43 patients with a duration of median 47 months. Of the 43 patients, 12 died of disease, nine had metastatic disease, nine had local reccurence and 13 (30%) had no evidence of disease.

In conclusion, synovial sarcoma is an aggressive neoplasm and is affected from radiochemotherapy in varying proportions. Most of the synovial sarcoma cases can be diagnosed by the help of morphology and immunohistochemistry (by applying both EMA and cytokeratin).

Introduction

Sinovyal sarkom klinik ve morfolojik olarak iyi tanımlanmış bir antitedir ve yumuşak doku sarkomların %5-10’luk bölümünü oluşturur 1. Tipik olarak adolesan-genç erişkin dönemde, uyluk-diz ve ayak yerleşiminde görülür.

Histolojik olarak monofazik fibröz, bifazik ve kötü diferansiye formları vardır. En sık görülen monofazik fibröz tipin tanısı için sitokeratin veya EMA pozitifliği önemlidir. Kaynaklarda sinovyal sarkom olgu grubunu oluştururken, morfolojik epitelyal diferansiyasyonu veya immünhistokimyasal olarak sitokeratin veya EMA pozitifliğini gerekli koşul olarak kullanan çalışmaları n yanısıra morfolojik bulguları yeterli bulan çalışmalar vardır 24. Son yıllarda sinovyal sarkom için spesifik olan t(X;18)( p11; q11) translokasyonunu göstermek en güvenilir tanı yöntemi olarak ortaya konmuştur 56. Moleküler yöntemlerin sinovyal sarkom tanısı için güvenilir olduğu, ancak olguların tümünde mutlaka uygulanması gerekmediği ve tipik olgularda immünhistokimyanın yardımı ile sinovyal sarkom tanısının güvenle konabileceği belirtilmiştir 7.

Bu çalışmada homojen grup oluşturabilmek için sitokeratin veya EMA pozitifliği saptanan sinovyal sarkom olguları ele alındı. Erişkin ve çocuk olguların birlikte değerlendirildiği bir merkeze son 21 yılda gelen sinovyal sarkom olguları nın genel klinikopatolojik bulguları tartışıldı.

Methods

Patoloji Anabilim Dalı’mızda Ocak 1986 - Aralık 2006 tarihleri arasında sinovyal sarkom tanısı almış veya lehine yorum yapılmış olgular retrospektif olarak incelendi. İmmünhistokimyanı n uygulanmadığı eski yıllara ait olgulara sitokeratin ve epitelyal membran antijen (EMA) uygulandı. Bifazik sinovyal sarkom olguları yanı sıra sitokeratin veya EMA pozitifliği saptanan monofazik fibröz tip ve kötü diferansiye tip sinovyal sarkom olguları değerlendirmeye alındı.

Çepeçevre normal doku içermeyen olguların tümü marginal eksizyon kabul edildi. Neoadjuvan radyokemoterapi sonrası geniş eksizyon uygulanan olguların tümörlerinden bir dilimin tamamı takibe alınarak nekroz oranları değerlendirildi. İmmünhistokimyasal belirleyicilerden sitokeratin için klon: AE1/AE3 (Dako veya Neomarker), EMA için klon: E29 (Dako), S-100 için klon: 4C4.9 (Neomarker), bcl-2 için klon: bcl-2/100/D5 (Novacastra) kullanıldı.

Results

Hastalara ait klinikopatolojik bulgular Tablo 1’de verilmiştir. Seksen iki olguya ait 136 materyel değerlendirmeye alındı. Olguların 42’si kadın, 40’ı erkek idi. Yaş ortalaması 34 (13-75) olarak saptandı. Tümör boyutları 1,5 ile 24 cm arasında değişiyordu ve ortalaması 8,5 cm olarak saptandı. Tümör yerleşimi bilinen 79 olgunun 53’ü (%67) alt ekstremite, 16’sı (%20) üst ekstremite, yedisi gövde (ikisi mediasten), üçü baş-boyun yerleşimli idi. Alt ekstremite yerleşimli 53 olgunun 24’ü uyluk-diz (ikisi intraartiküler), 13’ü ayak, 11’i bacak, üçü inguinal ve ikisi de gluteus yerleşimli idi.

Tablo 1: Olguların klinikopatolojik özellikleri.

Olgulara ait örneklerin 19’u marginal eksizyon, 19’u konsültasyon, 11’i amputasyon, dokuzu geniş eksizyon, dördü biyopsi materyeli idi ve yirmi olguya ise kalın iğne biyopsisi veya açık biopsiyi takiben neoadjuvan radyoterapi veya kemoradyoterapi uygulandı ve daha sonra uygulanan geniş eksizyon materyelleri değerlendirildi. On dokuz marginal eksizyonun on ikisinde çevre normal doku kısmen izlenebilirken yedisinde çevre normal doku görülmedi. On bir amputasyon materyelinin dördü dizaltı, üçü dizüstü, biri hemipelvektomi, üçü kol amputasyonu idi.

Elli sekiz olgu monofazik fibröz tip, 18 olgu bifazik tip (iki olgu epitelyal baskın tip), altı olgu kötü diferansiye sinovyal sarkom idi. Monofazik fibröz tip sinovyal sarkom olgularının histolojik incelemesinde nispeten dar sitoplazmalı oval nukleuslu, tombul-iğsi hücrelerin oluşturduğu kısa düzensiz demet yapıları, değişen oranlarda kollagen, kalsifikasyon ve mast hücreleri izlendi (Resim 1). Monofazik fibröz tip sinovyal sarkom olgularının dördünde tümörün geniş alanlarında klasik sinovyal sarkom hücrelerine göre daha iri-geniş hücrelerin oluşturduğu demetler, epiteloid görünümlü alanlar ve geniş nekroz alanları yanısıra yüksek mitotik aktivite görüldü ve bu olgular kötü diferansiye sinovyal sarkom olarak değerlendirildi (Resim 2). Kötü diferansiye sinovyal sarkom olarak değerlendirilen diğer iki olgunun birisinin primer eksizyondan yirmi yıl sonraki nüks materyelinden alınan biyopside (ilk tanısı bifazik sinovyal sarkom idi), diğer olgunun ise neoadjuvan radyokemoterapi öncesinde alınan biyopsisinde tümör, tamamen küçük yuvarlak hücrelerin oluşturduğu PNET/Ewing sarkomu görüntüsündeidi. İkinci olgunun geniş eksizyon materyelindeki canlı tümör alanlarında tipik sinovyal sarkom alanları görüldü. Bifazik sinovyal sarkom olgularının histolojik incelemesinde, monofazik fibröz tip sinovyal sarkom olgularındaki iğsi hücrelerin yanı sıra değişen oranlarda oval-yuvarlak hücrelerin oluşturduğu bazen taslak şeklinde bazen iyi gelişmiş glandüler yapılar şeklinde epitelyal diferansiyasyon alanları görüldü (Resim 3). İki olguda ise epitelyal diferansiyasyon alanları tümörün geniş bir bölümünü oluşturuyordu (Resim 4).

Resim 1: Monofazik fibröz tip sinovyal sarkomda, dar sitoplazmalı tombul iğsi hücrelerin yaptığı düzensiz kısa demetler (HE x200).

Resim 2: Kötü diferansiye sinovyal sarkomda nukleolusu belirgin epiteloid görünümlü hücrelerin oluşturduğu solid tabakalar ve hemanjiyoperisitomatöz patern (HE x200).

Resim 3: Bifazik sinovyal sarkomda iğsi hücreler yanı sıra yer yer belirgin glandüler yapılar oluşturan epitelyal diferansiyasyon alanları (HE x100).

Resim 4: Epitelyal baskın bifazik sinovyal sarkomda adenoid yapılar oluşturmuş epitelyal diferansiyasyon alanları yanı sıra arada iğsi hücre komponenti (HE x200).

Elli sekiz monofazik fibröz tip ve altı kötü diferansiye sinovyal sarkom olgusunun tümünde sitokeratin veya EMA pozitifliği saptandı. On dört olguda EMA pozitif sitokeratin negatif iken altı olguda sitokeratin pozitif EMA negatif idi. İmmünhistokimyasal pozitiflik genellikle fokal idi (Resim 5). Bcl-2 uygulanan 23 olgunun yirmisinde bcl-2 pozitifliği saptandı ve bu olguların 17’sinde diffüz (tümör hücrelerinin yarısından çoğunda pozitif) özellikte idi. Yirmi üç olgunun sekizinde ise fokal S-100 pozitifliği saptandı.

Resim 5: Monofazik fibröz tip sinovyal sarkomda fokal sitokeratin pozitifliği (Pansitokeratin (AE1/AE3) x200).

Neoadjuvan tedavi sonrası nekroz oranları değerlendirilen 20 olgunun 13’ünde nekroz oranı %50 ile %90 arasında iken, altısında %50’den az, birisinde ise %90’dan fazla idi.

En az on beş ay takibi olan olgular arasında 43 olgunun takibine ulaşıldı. Takip süresi 15 ay ile 20 yıl arasında değişiyordu ve ortalama süre 47 ay idi. Kırk üç olgunun on ikisi tümöre bağlı ölürken (ortalama 30 ay), yedisi akciğer, ikisi lenf nodu-yumuşak doku olmak üzere dokuz olguda metastaz (ortalama 21 ay), dokuz olgudada nüks (ortalama 66 ay) saptandı. Ortalama 70 aylık takibi olan on üç olguda nüks veya metastaz görülmedi.

Discussion

Sinovyal sarkom ışık mikroskopik düzeyde, immünhistokimyasal olarak veya elektron mikroskopik incelemede saptanabilen mezenkimal ve epitelyal diferansiyasyon bulguları gösteren yumuşak doku tümörüdür. Bifazik sinovyal sarkom olgularında genellikle tanı sorunu yaşanmaz. Monofazik fibröz tip sinovyal sarkom olgularının ise morfolojik olarak özellikle fibrosarkom, malign periferik sinir kılıfı tümörü ve soliter fibröz tümör/hemanjiyoperisitomdan ayrımı gereklidir. İmmünhistokimyasal yöntemlerin rutine girmesinden sonra monofazik fibröz tip sinovyal sarkom olgularının tanısı daha güvenle konabilmektedir. Son yirmi yıl içinde immünhistokimyanın rutine girmesi ile birlikte sinovyal sarkomun yumuşak doku sarkomları içinde görülme oranı artmıştır. Kaynaklarda monofazik fibröz tip sinovyal sarkomda sitokeratin veya EMA saptanma oranı %70-100 arası nda değişmektedir 8-10. İlk yapılan çalışmalar monofazik fibröz tip sinovyal sarkom olgularında sitokeratinin EMA’ya göre daha yüksek oranda ve daha güçlü pozitif olduğu şeklindedir 8,9. Ancak son yıllarda yapılan, sinovyal sarkom için spesifik olan t(X:18) (SYT-SSX) translokasyonu pozitif 60 olgunun immünhistokimyasal yöntemle incelendiği bir çalışmada, monofazik fibröz tip sinovyal sarkom olgularının tümü EMA ile pozitif iken, sitokeratin pozitifliği olguların %70’inde saptanmıştır 10. Bu çalışmada da sitokeratin ve EMA uygulanan monofazik fibröz tip ve kötü diferansiye sinovyal sarkom olgularının 14’ünde EMA pozitif, sitokeratin negatif iken, altı olguda sitokeratin pozitif, EMA negatif saptanmıştır. Sonuç olarak monofazik fibröz tip sinovyal sarkom olgularında, EMA pozitifliği daha yüksektir, ancak her iki immünhistokimyasal belirleyici birlikte kullanılmalıdır. Ayrıca yumuşak doku tümörlerinde EMA, sitokeratine göre daha az spesifik olduğundan özellikle morfolojik olarak tipik olmayan olgularda her iki belirleyicinin pozitifliğini görmek daha güvenli olacaktır.

Son yıllarda prospektif 204 olgunun değerlendirildiği bir çalışmada sinovyal sarkom için spesifik t(X;18) (SYT-SSX) translokasyonu, sinovyal sarkom olma olasılığı yüksek olguları n %80’inde, sinovyal sarkomun öncelikli tanı olmadığı olguların ise %24’ünde saptanmıştır. Yazarlar sonuç bölümünde, klinik, histolojik ve immünhistokimyasal bulgular ışığında sinovyal sarkom tanısı yüksek-muhtemel olan olgular için moleküler yöntemlerin kullanılmasının mutlaka gerekli olmadığı, ancak sinovyal sarkom tanısının olasılıklar arasında bulunması durumunda moleküler yöntemlerin tanıya çok yardımcı ve hatta gerekli olduğunu belirtmişlerdir[7].

Bu çalışmada immünhistokimyasal olarak sitokeratin veya EMA ile pozitifliği saptanan sinovyal sarkom olguları ile tanısal anlamda homojen bir grup oluşturuldu.

Sinovyal sarkomun yaş ortalamasının 26,5 ile 35 arasında olduğu belirtilmektedir 1. Bu çalışmada sinovyal sarkom olgularının yaş ortalaması 34 olarak saptandı.

AFIP serisinde 345 sinovyal sarkom olgusunun %60’ının alt ekstremitede yerleştiği, bunun da yarısının uyluk ve diz bölgesinde olduğu belirtilmiştir 1. Bu serideki olguların %67’si alt ekstremite yerleşimli olup bunların da yaklaşık yarısı uyluk ve diz bölgesindedir.

Son yıllarda ardışık 121 sinovyal sarkom olgusunun incelendiği bir çalışmada olguların %60’ının monofazik fibröz tip sinovyal sarkom, %40’ının ise bifazik tip sinovyal sarkom olduğu bildirilmiştir 4. Bu çalışmadaki sinovyal sarkom olgularının %71’i monofazik fibröz tip, %22’si bifazik tip (2 olgu epitelyal baskın), %7’si kötü diferansiye tip idi.

Son yıllarda sinovyal sarkom tanısında kullanılabileceği önerilen bcl-2’nin 11 daha sonraki çalışmalarda sinovyal sarkom için spesifik olmadığı gösterilmiştir 12. Bu çalışmadada 23 olgunun 20’sinde bcl-2 ile pozitif (17’si diffüz pozitif) sonuç alındı.

Diğer immünhistokimyasal belirleyicilerden S-100’ün sinovyal sarkom olgularında %38 oranında pozitif olabileceğini, özellikle malign periferik sinir kılıfı tümörü ile ayrımı ile ilgili olarak, akılda tutmak gerekir 7. Bu çalışmada S-100 çalışılan olguların %35’inde fokal pozitif sonuç alındı.

Neoadjuvan radyokemoterapi tedavisi ile küçültülen tümörlerin ekstremiteyi koruyarak güvenli cerrahi sınırlar ile çıkartılması mümkün olabilmektedir. Bu yöntem, çalışmadaki yirmi olguya uygulanmıştır. Bu olguların eksizyon materyellerindeki nekroz oranları; yirmi olgunun 13’ünde %50 ile %90 arasında, altısında %50’den az iken, bir olguda %90’dan fazla saptandı. Sinovyal sarkom klinik olarak kemosensitif grupta ele alınan bir tümördür 13,14 ancak İngilizce kaynaklarda bugüne kadar neoadjuvan radyokemoterapi sonrası eksizyon materyelindeki nekroz oranlarının histopatolojik değerlendirmesinin yapıldığı bir çalışma yayımlanmamıştır. Bu çalışmada sinovyal sarkomun radyokemoterapiye değişen oranlarda yanıt verdiği gözlendi.

Sinovyal sarkom, önceleri agresif yumuşak doku sarkomu olarak bildirilmiş ve 5 yıllık ve 10 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %50-55 ve %20-38 olarak verilmiştir 1,2). Ancak son yıllarda 5 cm’den küçük boyut, 20 yaş altı, düşük mitoz ve kötü diferansiye alanların olmaması gibi parametrelere sahip düşük risk grubundaki hastalarda 5 yıllık sağkalımın %88 oranına yükselebildiği bildirilmiştir 4. Bir merkezden 271 olgunun çalışıldığı sinovyal sarkom serisinde 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %37 olarak verilmiştir 14. Bu çalışmada takibi olan 43 olgunun %70’inde nüks veya metastaz görülmesi veya ölüm ile sonuçlanması sinovyal sarkomun agresif bir tümör olduğu yönünde bir bulgudur. Ancak olguların tedavi yaklaşımları arası ndaki farklılıklar nedeniyle istatistiksel değerlendirme yapılmamıştır. Prognoz ile ilgili sağlıklı bulgulara, ancak benzer tedavi modelleri uygulanmış, uzun süreli takibi olan geniş serilerin değerlendirilmesi ile ulaşılabileceğini düşünüyoruz.

Reference

1) Weiss S, Goldblum JR. Synovial sarcoma. In: Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors. 4th ed. St Louis: Mosby, 2001. p.1483-1509.

2) Oda Y, Hashimato H, Tsuneyoshi M, Takeshita S. Survival in synovial sarcoma. A multivariate study of prognostic factors with special emphasis on the comparison between early death and long-term survival. Am J Surg Pathol 1993;17:35-44.

3) Machen SK, Easley KA and Goldblum JR. Synovial sarcoma of the extremities. A clinicopathologic study of 34 cases, including semi-quantitative analysis of spindled, epithelial and poorly differentiated areas. Am J Surg Pathol 1999;23:268-275.

4) Bergh P, Meis-Kindblom JM, Gherlinzoni F, Berlin O, Bacchini P, Bertoni F, et al. Synovial sarcoma. Identification of low and high risk groups. Cancer 1999;85:2596-2607.

5) Clark J, Rocques PJ, Crew AJ, et al. Identification of novel SYT and SSX involved in the t(X;18) (p11.2;q11.2) translocation found in human synovial sarcoma. Nat Genet 1994;7:502-508.

6) Guillou L, Coindre JM, Gallagher G, Terrier P, Gebhard S, Somerhausen NSA, et al. Detection of the synovial sarcoma translocation t(X;18) (SYT;SSX) in parafin-embedded tissues using reverse transcriptasepolymerase chain reaction: a reliable and powerful diagnostic tool for pathologist. A molecular analysis of 221 mesenchymal tumors fixed in different fixatives. Hum Pathol 2001;32:105-112.

7) Coindre JM, Pelmus M, Hostein I, Lussan C, Bui BN, Guillou L. Should molecular testing be required for diagnosing synovial sarcoma? A prospective study of 204 cases. Cancer 2003;15:98(12),2700-2707.

8) Fisher C. Synovial sarcoma: Ultrastructural and immunohistochemical features of epithelial differentiation in monophasic and biphasic tumors. Hum Pathol 1986;17:996-1008.

9) Ordonez NG, Mahfouz SM, Mackay B. Synovial sarcoma: an immunohistochemical and ultrastructural study. Hum Pathol 1990;21:733-749.

10) Pelmus M, Guillou L, Hostein I, Sierankowski G, Lussan C, Coindre JM. Monophasic fibrous and poorly differentiated synovial sarcoma. Immunohistochemical reassessment of 60 t(X:18)(SYT-SSX) positive cases. Am J Surg Pathol 2002;26:1434-1440.

11) Hirakawa N, Naka T, Yamamato I, Fukuda T, Tsuneyoshi M. Overexpression of bcl-2 protein synovial sarcoma: A comparative study of other soft tissue spindle cell sarcomas and an additional analysis by fluorescence in situ hybridisation. Hum Pathol 1996;27:1060-1065.

12) Suster S, Fisher C, Moran C. Expression of bcl-2 oncoprotein in benign and malignant spindle cell tumors of soft tissue, skin, serosal surfaces and gastrointestinal tract. Am J Surg Pathol 1998;22:863-872.

13) Cechetto G, Alaggio R, Dall’Igna P, Bisogno G, Ferrari A, Gigante C, et al. Localized unresectable nonrhabdo soft tissue sarcomas of the extremities in pediatric age: results from the Italian studies. Cancer 2005,1;104(9):2006-2012.

14) Ferrari A, Gronchi A, Casanova M, Meazza C, Gandola L, Collini P, et al. Synovial sarcoma: a retrospective analysis of 271 patients of all ages treated at a single institution. Cancer 2004;101:627-634.